胶质母细胞瘤(Glioblastoma,GBM) 是成人中最常见和最致命的原发性颅内肿瘤，缺乏有效治疗手段。大量研究表明GBM中存在胶质母细胞瘤干细胞 (glioblastoma stem cells，GSCs) 亚群。GSCs是肿瘤细胞的首领，有超强的自我更新与成瘤能力。同时，这些GSCs不断胁迫其周围的微环境，以获得满足自身恶性增殖所需的资源。作为血管最为丰富的实体瘤之一，GBM的发展进程与血管生成密切相关。因此，研究GSCs如何塑造促血管微环境有助于开发出更有效的GBM治疗手段。

为了探究GSCs是否通过分泌代谢小分子进而影响肿瘤微环境，研究人员分别提取GSCs和非干性胶质瘤细胞Non-stem tumor cells（NSTCs）的培养上清，通过代谢组学手段寻找特异在GSCs培养上清中丰度高的代谢小分子。研究意外发现，原本主要由肥大细胞和嗜碱性粒细胞合成与分泌的过敏反应分子组胺在GSCs上清中大量富集，即组胺能特异地被GSCs分泌。有意思的是，这种合成与分泌组胺的特性仅为胶质母细胞瘤干细胞GSCs所有，其它类型的肿瘤干细胞并无此种能力。后续分子机制研究揭示，在特异的H3K4Me3表观修饰的作用下，转录因子MYC上调负责组胺合成的关键代谢酶——组氨酸脱羧酶HDC的表达，进而赋予了GSCs合成与分泌组胺的“独门绝技”。

GBM是血管最丰富的肿瘤之一，抗血管新生的GBM治疗策略一直被人们寄予厚望。然而，被FDA批准用于治疗GBM的抗血管药物——抗血管内皮生长因子VEGF的贝伐单抗，其临床疗效十分有限，提示还存在其它未知的促血管生成因子来维持GBM血管新生。研究人员在分析临床样本时发现，高表达HDC的GSCs周边常伴有血管的富集，且GBM表达的HDC水平越高，其血管结构越丰富，患者的生存预后越差。为了探究GSCs分泌的组胺是否通过促进血管新生来促进GBM进程，研究人员利用基因编辑手段敲除GSCs中的HDC，发现HDC敲除抑制了GSCs组胺的合成与分泌，显著抑制小鼠原位移植瘤的血管生成，并阻碍GBM的进程。此外，转录组测序和一系列体内体外研究证实，GSCs分泌的组胺作用于血管内皮细胞的组胺I型受体（H1R），通过激活一条H1R-Ca2+-NF-kB信号通路，促进一系列促血管生成因子的表达，重塑促血管新生的肿瘤微环境，从而促进GBM进程。

抗组胺药，即组胺I型受体拮抗剂，在临床上常用于抗过敏治疗，那这些用于抗过敏的药物是否能够用于胶质瘤的治疗呢？研究人员对在颅内接种了病人来源的胶质瘤（PDX）的小鼠给予了抗组胺药处理，发现抗组胺药物的确能够抑制小鼠PDX的生长并延长荷瘤小鼠的生存时间。更重要的是，当抗组胺药与抗VEGF的贝伐单抗联用时，展现出比单用贝伐单抗更强的抑制血管生成效应，并能进一步延长荷瘤小鼠的生存期。尽管仍需后续的临床研究加以证实，这种联合用药方案代表一种全新的双靶点策略，有望更好地抑制GBM血管新生。

图文摘要

由于代谢重编程是肿瘤干细胞的一个突出特征，该研究还提出，除了组胺以外，可能存在多种GSCs分泌的代谢小分子参与肿瘤微环境的调控。探索这些未知的代谢信号不仅可以增进对复杂肿瘤微环境的理解，还可为这种难治的疾病开辟新的治疗途径。

综上，该项研究揭示了合成与分泌组胺是胶质母细胞瘤干细胞的一个表观遗传决定的代谢新特征，它通过重塑肿瘤微环境来促进GBM的进程。同时，该研究首次提出靶向颅内组胺对于抑制胶质瘤血管新生的必要性，为胶质瘤的临床治疗指明了新方向。

国家生物医学分析中心的潘欣研究员和李爱玲研究员为本论文的通讯作者，助理研究员陈佳意博士和博士生刘光琴为本文共同第一作者。该工作得到了军事医学研究院张学敏院士、满江红研究员、海军军医大学长海医院陈菊祥主任和北京丰台医院戚继主任等合作者的大力支持。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.09.009