||
2022年8月25日,美国加州大学伯克利分校何琳教授与华盛顿大学王艇教授合作在《自然—细胞生物学》(Nature Cell Biology)发表综述文章,阐述了通过转座子驯化实现哺乳动物基因组创新。
大约40%哺乳动物基因组起源于转座子(Transposable elements, TEs),其中包括1%~2%的DNA转座子(DNA transposons)和~40%的逆转座子(retrotransposons)。在最近的进化史上,逆转录转座子的驯化(retrotransposons domestication)在哺乳动物中比DNA转座子更常见, 因此这篇综述将更多关注逆转座子及其在基因组结构和创新中的作用。
逆转录子可分为长末端重复序列逆转座子(LTR)和非LTR反转录转座子(non-LTR retrotransposons),而非LTR反转录转座子又包括长散在重复序列(long interspersed nuclear elements, LINEs)和短散在重复序列(short interspersed nuclear elements, SINEs)。由于极高TE丰度对宿主哺乳动物基因组的潜在影响,绝大多数TEs被一些表观遗传的机制抑制,如DNA甲基化(DNA Methylation),退行性突变(degenerative mutations)以及转录/转录后沉默(transcriptional/post-transcriptional silencing)。有趣的是,当宿主基因组暴露在TE入侵的危险中时,基因组自身获得了进行基因组创新的机会,从而扩大基因调控模式,丰富转录本多样性和功能库多样化。
这篇综述总结了TEs在哺乳动物发育、生理和进化中的作用,并重点研究了特定TEs的体内功能表征,以及该领域的关键挑战和机遇。
图:转座子驯化有助于宿主生物学研究
转座子作为基因调节网络的功能储备库
介导TE转录、剪接和翻译调控的TE-宿主相互作用在进化过程中被保留,并连接到宿主基因调控网络中。当靠近宿主基因时,特异性的TEs可以作为细胞类型特异性的基因调控序列,通常赋予物种特异性的基因调控。在蛋白质编码基因附近存在大量TEs驱动的序列。在哺乳动物中,TE依赖的基因调控的功能特征通常出现在生殖细胞和植入前胚胎中,其特征是由于广泛的表观遗传导致更强的TE诱导。
转座子作为非编码RNA(ncRNA)和蛋白质的功能库
除了整合到宿主的基因调控网络中,驯化的TEs还为宿主的功能库(functional repertoires)产生ncRNA及蛋白质。因此,TEs经常发生突变/截断,保留了编码ncRNA和蛋白质的最小共同序列。通过驯化,它们从支持TE-宿主相互作用进化到调节独特的宿主细胞过程。
转座子编码的蛋白质作为宿主防御的进化适应
TE驯化中反复出现的主题是它们适应宿主对类似病原体的防御。虽然真核生物与原核生物完全不同,但它们的基因组防御的关键酶都可以追溯到曾经入侵宿主基因组的古老DNA转座子,除了RAG1/RAG2中,古老的转座子被重新用于体液免疫,多个CRISPR-Cas成分可能是从DNA转座子中得到的。由转座子编码的RNA引导的DNA核酸酶可能是CRISPR-Cas系统的关键酶成分的祖先。
逆转录转座子也被用来用于宿主抵御病原体。Env蛋白可以作为抑制相关逆转录病毒感染的限制性因子。逆转录转座子的Env可以阻断受感染的宿主细胞中相关的Env受体的活性,这一过程被称为受体干扰。
Env介导的宿主防御也发生在人类植入前胚胎中。HERVK在合子基因组激活时被短暂诱导,随后是其ORFs的翻译和病毒样颗粒的组装。HERVK编码多个ORFs,包括Rec,一个HIVRev的同源物。Rec的表达能够导致干扰素诱导的病毒限制因子IFITM1的诱导,从而触发一种先天的抗病毒反应,以保护胚胎免受反复感染。
Gag也可以作为一个限制因素。小鼠Fv1基因可能来源于一个古老的MuERV-L gag基因,因为其序列相似性。Fv1保护宿主免受各种逆转录病毒的侵害,特别是小鼠白血病病毒。
转座子研究的挑战和机遇
虽然转座子相关研究已取得许多进展,但有限的基因组测序数据的读取长度、不发达的计算工具和没有最优的TE注释都导致了与TEs的重复性相关的分析挑战。例如,研究一个TE家族的进化历史可能会受到不准确的TE注释的阻碍,特别是在由短序列序列组装的基因组中。对长序列测序(long read sequencing)完整的哺乳动物基因组和转录组的重新努力,无疑将推进这一领域的进程。
TEs在宿主基因组中的整合、传播、固定以及消除记录了该物种独特的进化历史。自私元素(selfish elements)或TEs在进化过程中被驯化、被共同利用和重新利用已经为宿主基因组的创新提供了大量的原材料。
此外,了解TE-宿主的相互作用将为基因传递、基因操纵和基因组工程提供强有力的策略。由DNA TEs介导的基因传递长期以来一直被用于遗传学研究。最近,部分被驯化逆转录转座子,如PEG10,已被设计为RNA治疗的基因传递工具,利用其高效的RNA包装能力和能力感染多种宿主细胞类型而不引起免疫反应。
综上,TE驯化揭示了基因、基因调控和基因组组织的进化历史,为物种特异性表型多样性的分子基础。TE生物学丰富了我们对疾病机制的理解,并赋予我们新的治疗策略。(致谢:文章中文版由程思源翻译)
相关论文信息:
https://doi.org/10.1038/s41556-022-00970-4
Archiver|手机版|科学网 ( 京ICP备07017567号-12 )
GMT+8, 2024-12-26 07:21
Powered by ScienceNet.cn
Copyright © 2007- 中国科学报社