天然免疫反应的启动依赖于多种模式识别受体对不同种病原体的识别。在众多被发现的识别DNA病毒的受体中只有环状GMP-AMP合成酶（cGAS）的功能不受限于DNA序列与细胞种类，是公认的广谱的胞质DNA识别受体。在机体抗DNA病毒和细菌的天然免疫反应中发挥着重要的作用。

cGAS在结合DNA后会发生二聚化及多聚化从而促进合成第二信使cyclic GMP-AMP（cGAMP）。cGAMP结合并激活接头蛋白STING，STING进一步激活下游信号通路最终促进一型干扰素与炎症因子的产生。尽管cGAS被鉴定为一个重要的DNA识别受体，然而cGAS与DNA结合的能力却相对较弱，cGAS如何能够高效地识别广泛的DNA配体并激活复杂的天然免疫信号通路的机制尚不清楚。

cGAS相对较低的DNA结合力预示着或许存在其它的DNA识别受体帮助并协同cGAS完成天然免疫的激活。针对这一科学问题，研究人员首先通过质谱与免疫共沉淀相结合的方法筛选与cGAS有相互作用的蛋白，其中Ku蛋白（Ku80与Ku70）吸引了研究人员的注意。Ku70、Ku80及催化亚基DNA-PKcs可以构成异源三聚体DNA-PK复合体。其中Ku70与Ku80可以构成异源二聚体，Ku蛋白。Ku蛋白可以识别并结合DNA，且具有较强的DNA结合能力，并被报道在细胞质中可以作为DNA病毒的识别受体参与天然免疫反应，但对其调控的分子机制并不很清楚。

为了进一步验证Ku蛋白在抗DNA病毒的天然免疫反应中的调控作用，研究人员首先通过敲低与敲除实验发现Ku蛋白表达的减少和缺失能够显著降低cGAS-STING介导的天然免疫反应的活性。进一步通过荧光素酶报告基因实验发现过表达Ku蛋白能够促进cGAS与STING共转诱导的ISRE活性，而对单独转染STING诱导的活性没有影响。同时发现过表达或敲低Ku蛋白并不影响cGAMP诱导的IFNB1 mRNA的表达。此外，在cGAS敲除的细胞系中发现敲低Ku蛋白并不影响HSV-1病毒诱导IFNB1的产生。综合这些功能实验的结果表明Ku蛋白是通过作用于cGAS来发挥正调控作用的。

图示：Ku蛋白通过促进cGAS与DNA的结合调控cGAS-STING信号通路

在探究Ku蛋白对cGAS调控的具体机制方面，研究人员发现Ku蛋白促进cGAS结合DNA的能力，并显著增强cGAS聚集体的形成，进而促进了cGAS 的酶活，诱导产生更多的cGAMP。此外，研究者还发现在缺乏DNA-PKcs的情况下Ku蛋白仍然增强cGAS的功能。

综上所述，该研究发现Ku蛋白作为cGAS重要的共同受体能够促进cGAS结合DNA和聚集体的形成，显著增强了cGAS的酶活，进而促进cGAS-STING信号通路的活性。该研究为cGAS介导的天然免疫信号通路的调控机制及药物研发提供了新的思路。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111310