炎症性肠病（IBD）的发生发展与免疫调节密切相关，而粘膜损伤修复则是决定该慢性疾病严重程度的关键因素。目前仍缺乏促进肠上皮屏障再生修复的有效手段，成为影响IBD药物治疗应答的重要因素之一。因此，亟需深入了解和研究IBD的病因学，特别是在IBD病程中调控肠上皮屏障功能修复的分子机制。分布于隐窝结构内的ISCs具有快速更新能力，被认为是维持肠道屏障和调控损伤修复过程的主要细胞类群。目前，炎症损伤刺激下影响ISCs功能和命运的调控因素（尤其是肠外因素）备受关注，但相关的研究还非常有限。胆汁酸是肠-肝轴中最重要的代谢产物，主要通过法尼醇X受体（FXR）和G 蛋白偶联胆汁酸受体1（TGR5）调节机体能量代谢和免疫功能等。尽管既往研究发现胆汁酸也是肠上皮屏障功能的重要调控物质，但其内在机制尚未阐明。

研究人员发现活动期的IBD患者和结肠炎小鼠的体内胆汁酸代谢紊乱，CA水平显著上调，且肝脏CYP8B1出现过度活化。通过外源补充CA或过表达CYP8B1均能够加重小鼠IBD表型，损伤肠道屏障及其修复功能，而干扰CYP8B1的表达则促进肠道炎症缓解，恢复肠上皮再生能力。

富含亮氨酸重复序列的G蛋白偶联受体5 （Lgr5）是ISCs的特异性标志，Lgr5+ISCs的自我更新在维持肠稳态、抵御微生物入侵中发挥重要作用。当ISCs功能受损，肠道上皮修复受阻，肠腔内将出现持续性的溃疡。研究人员分离了结肠炎小鼠的肠道隐窝和Lgr5+ISCs分别进行体外培养，发现CA能显著抑制Lgr5+ISCs的增殖，从而减弱结肠炎小鼠隐窝中类器官的出芽和传代能力（图一）。有趣的是，尽管CA可以激活TGR5和FXR，但它对肠道干细胞功能的影响却不依赖于这两个经典胆汁酸受体。通过RNA-Seq和代谢组学分析手段，研究人员发现CA的积累导致结肠炎小鼠隐窝中过氧化物酶体活化受体α（PPARα）信号通路受到显著抑制，使得脂肪酸氧化（FAO）过程受阻，从而损害了ISCs功能。进一步采用特异性敲除肠Ppara的小鼠，研究人员证实了CYP8B1-CA代谢轴通过抑制PPARα介导的FAO过程，阻碍Lgr5+ISCs的更新，加重IBD状态下的肠道屏障损伤。

图一. CA直接抑制Lgr5+ ISCs的增殖

由于市面上尚未有CYP8B1特异性抑制剂，研究人员使用FXR激动剂奥贝胆酸间接抑制肝脏CYP8B1的合成，证实了奥贝胆酸能够恢复结肠炎小鼠受损的肠道屏障功能，促进Lgr5+ISCs的增殖。借助肠特异性敲除Fxr和肝特异性敲除Fxr的结肠炎小鼠，他们进一步证明了肝脏中的FXR-CYP8B1-CA代谢轴跨器官调控肠道炎症的作用模式。

综上，该研究发现在IBD病理状态下，肝脏CYP8B1异常活化并导致其产物CA积累，远程抑制隐窝基底部ISCs的自我更新，阻碍肠上皮屏障修复。研究人员不仅提出肝脏FXR和CYP8B1有望成为“肠病肝治”的新靶标，同时也发现FXR激动剂能够兼顾炎症调节和肠上皮屏障损伤修复，因此FXR的激动剂有望成为更有前景的IBD治疗药物（图二）。

图二. 肝脏CYP8B1-CA代谢轴跨器官调控肠道上皮损伤修复的分子机制

中国科学院上海药物研究所谢岑研究员、何世君副研究员和美国国立卫生研究院Frank J. Gonzalez教授为本论文共同通讯作者。中国科学院上海药物研究所博士后陈丽、研究助理焦廷颖、上海中医药大学附属龙华医院刘维薇教授和美国国立卫生研究院罗雨虹博士为共同第一作者。

该工作得到了上海药物研究所左建平研究员、上海营养与健康研究所丁秋蓉研究员和秦骏研究员以及上海交通大学精准医学研究院于士颜研究员的大力支持和帮助。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.08.008