Hippo信号通路在肿瘤发生发展中发挥重要作用，其效应蛋白YAP/TAZ转录辅助因子在多种肿瘤中显著激活。因此，靶向Hippo通路的肿瘤治疗策略具有很好的临床转化前景。然而，目前尚无相关药物真正进入临床用于肿瘤治疗。近年来，基于抗体和细胞的靶向疗法高速发展，如果能鉴定出一种体现Hippo通路活性的细胞表面标志物，将为靶向Hippo通路的肿瘤治疗带来全新可能性。

在此背景下，余发星教授团队首先通过整合TCGA临床数据与Hippo通路主要元件的结合蛋白组数据，筛选出16个具有临床意义的潜在Hippo通路调控元件，并从中鉴定出KIRREL1是YAP/TAZ活性负调因子。机制研究发现KIRREL1定位于细胞连接处，通过其C段氨基酸序列结合Hippo核心调控元件LATS1/2 和SAV1，SAV1进一步招募上游调控元件MST1/2，促进MST1/2对LATS1/2磷酸化及激活，后者则进一步抑制YAP/TAZ转录活性。在小鼠肝脏中过表达KIRREL1能够显著抑制胆管细胞癌产生。因此KIRREL1能够通过抑制YAP/TAZ活性发挥抑癌作用。同时，研究者在临床测序数据中观察到KIRREL1表达量与YAP/TAZ靶基因CTGF，CYR61表达量高度正相关。

进一步研究显示KIRREL1是Hippo信号通路靶基因之一。另外，研究者还鉴定出一全新的KIRREL1 C段片段（p35 KIRREL1），其表达量也受到Hippo通路紧密调控。p35 KIRREL1可能是由可变翻译（alternative translation）产生，并保留了全长KIRREL1调控Hippo信号通路的负反馈调节机制。

KIRREL1是一种跨膜蛋白，该研究的免疫荧光实验也确证KIRREL1及p35 KIRREL1均定位于细胞膜。研究者认为，KIRREL1尤其是p35 KIRREL1蛋白水平与细胞YAP/TAZ活性密切相关，其胞外段可被治疗性抗体或免疫细胞特异性识别，由此有望成为YAP/TAZ依赖型肿瘤治疗的新靶点。

细胞表面标志物（KIRREL1）的发现为基于Hippo（河马）信号通路的靶向治疗带来全新可能（课题组供图）

复旦大学临床医学院八年制博士生顾远为本论文第一作者，余发星研究员为通讯作者。该工作得到了科技部、自然科学基金委、上海市科委、卫健委研究经费的支持。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.111296