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《自然—化学生物学》: 管坤良团队发现磷脂酰肌醇转移蛋白和磷脂酰肌醇调控HIPPO信号通路

已有 1037 次阅读 2022-7-5 11:23 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

HIPPO信号通路在器官大小调控和组织稳态维持的过程中发挥了重要的作用[1]。TCGA数据表明,Hippo通路是人类癌症中常见失调的信号通路之一[2]。其中,关键蛋白激酶LATS通过磷酸化转录共激活因子YAP/TAZ来抑制其转录调控的活性和下游的促生长功能。因此,筛选鉴定Hippo通路上游调节因子可以为开发靶向Hippo通路药物,治疗癌症提供新的思路。


北京时间2022年7月4日晚23时,美国加州大学圣地亚哥分校Kun-Liang Guan(管坤良)教授实验室在Nature Chemical Biology期刊上发表了一项新的研究成果,表明磷脂酰肌醇转移蛋白和磷脂酰肌醇作为重要的上游调节因子,参与HIPPO信号通路活性的调控。


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通过与加州大学圣地亚哥分校斯克里普斯海洋研究所William H. Gerwick教授合作,管坤良实验室筛选了一批天然化合物小分子,发现其中Microcolin B可以显著激活Hippo通路的活性,诱导YAP/TAZ高度磷酸化和下调下游靶基因的表达。通过与Vivace公司的合作,对Microcolin B小分子的结构进行优化,得到了更有效的化合物VT01454。进一步实验表明,VT01454对YAP依赖的肿瘤细胞显示出良好的促凋亡效果和高度的特异性。


Microcolin B 化合物最早是从海洋里一种蓝藻 Lyngbya majuscule 中分离出来,曾被报道具有抗增殖和免疫抑制等活性[3, 4],然而作用机制一直并不清楚。通过结合“点击化学”技术和定量蛋白质谱的方法,鉴定结果发现VT01454在细胞内的作用靶点为磷脂酰肌醇转移蛋白PITPα/β。实验结果表明,同时敲除PITPNA/PITPNB可以导致同样的表型, Hippo通路活性被显著激活,YAP/TAZ 高度磷酸化,并且失去了对VT01454的响应。


哺乳动物体内PITPα/β是一类结合并转运细胞内磷脂酰肌醇(PI)和磷脂酰胆碱(PC)的蛋白质。Pitpnα/Pitpnβ双敲除的小鼠会导致出现胚胎致死[5]。机制研究表明,VT01454通过共价结合PITPα/β上的半胱氨酸破坏了其转运PI的活性,抑制了细胞内PI从内质网到细胞膜的运输过程。PI在细胞膜上主要用于合成磷脂酰肌醇-4-磷酸(PI4P)和磷脂酰肌醇-4,5-二磷酸PI(4,5)P2等。特异性荧光探针检测显示,VT01454显著降低了PI4P在细胞膜上的分布,同时导致Hippo通路激活和YAP高度磷酸化。神经纤维瘤蛋白2(NF2)是一种经典的肿瘤抑制因子。其蛋白具有连接细胞膜和细胞骨架的作用,NF2蛋白的N端具有结合PI4P和PI(4,5)P2的结构域。实验表明,敲除NF2则会阻断VT01454对Hippo通路的激活,暗示NF2可能作为PI4P的效应蛋白介导了这一重要过程。

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综上所述,PITPα/β通过结合和转运PI至细胞膜,并经过PI4KA进一步磷酸化生成PI4P这一过程,对于维持Hippo通路在一个低活性水平至关重要。通过化合物Microcolin B/ VT01454共价结合并失活PITPα/β,可以显著激活Hippo通路,选择性抑制YAP依赖的肿瘤细胞生长。


管坤良教授实验室的Fu-Long Li (李甫隆)Vivian Fu, 和Guangbo Liu(刘广博)博士为论文的共同第一作者,Vivace Therapeutics的Tracy Tang, Andrei KonradiXiao Peng博士等成员对本文有重要贡献,管坤良教授为通讯作者。


相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s41589-022-01061-z


参考文献

1.Zheng, Y. and D. Pan, The Hippo Signaling Pathway in Development and Disease. Dev Cell, 2019. 50(3): p. 264-282.

2.Sanchez-Vega, F., et al., Oncogenic Signaling Pathways in The Cancer Genome Atlas. Cell, 2018. 173(2): p. 321-337.e10.

3.Koehn, F.E., R.E. Longley, and J.K. Reed, Microcolins A and B, new immunosuppressive peptides from the blue-green alga Lyngbya majuscula. J Nat Prod, 1992. 55(5): p. 613-9.

4.Zhang, L.H., R.E. Longley, and F.E. Koehn, Antiproliferative and immunosuppressive properties of microcolin A, a marine-derived lipopeptide. Life Sci, 1997. 60(10): p. 751-62.

5.Xie, Z., et al., A Golgi Lipid Signaling Pathway Controls Apical Golgi Distribution and Cell Polarity during Neurogenesis. Dev Cell, 2018. 44(6): p. 725-740.e4.




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