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《自然—代谢》:北京大学钟超团队发现PD-1信号通过调节LTi细胞功能促进肠道稳态

已有 995 次阅读 2022-7-5 11:22 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

北京时间2022年7月4日晚23时,北京大学钟超课题组《自然—代谢》(Nature Metabolism在线发表论文。


该项工作发现PD-1信号通过限制淋巴组织诱导细胞(Lymphoid tissue inducer,简称LTi)活化过程中脂肪酸氧化促进其免疫效应功能,从而维持肠道稳态,缓解肠道炎症。


北京大学钟超研究员为论文通讯作者,北京大学博士后武迪、在读博士生胡璐妮韩梦维为共同第一作者。


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PD-1/PD-L1抑制剂目前已被FDA批准应用于包括恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肝癌、胃癌、头颈癌等二十余种癌症的治疗,较传统治疗取得较好效果。然而,PD-1/PD-L1阻断往往伴随免疫相关副作用(immune-related adverse events,简称irAEs),严重者导致免疫治疗中断。肠炎作为PD-1/PD-L1抑制剂治疗过程中的常见irAEs,其发生机制至今尚不清楚。因此,深入探讨PD-1信号对肠道稳态的调控作用,有利于对PD-1抑制剂肿瘤治疗过程中副反应的防护。


首先,研究者发现PD-1基因(Pdcd1)缺失会导致小鼠肠道菌群紊乱、肠炎易感,重复了肿瘤免疫治疗中PD-1抑制剂引起肠炎发生的临床现象。LTi是富集于哺乳动物肠道的一群天然免疫细胞,通过分泌效应细胞因子IL-22对维持肠道稳态具有重要作用。研究者发现PD-1分子在结肠LTi细胞上高水平表达,然而,其信号是否对LTi的功能存在调控作用仍未见报道。利用LTi细胞Pdcd1缺失的条件性敲除小鼠,研究者证明PD-1信号通过促进LTi细胞分泌IL-22,对维持肠道稳态、减缓肠炎发生具有重要作用。


机制上,研究者利用单细胞测序(scRNA-seq)、细胞能量代谢检测等技术,发现LTi细胞活化过程中会发生脂合成及糖代谢增强的代谢重编程,而PD-1信号缺失导致活化LTi细胞脂肪酸氧化(FAO)水平异常增高,进而抑制其IL-22的表达。据此,研究者利用Etomoxir等FAO抑制剂或通过构建LTi细胞FAO限速酶Cpt1的条件性敲除小鼠均有效恢复了PD-1信号缺失LTi中的IL-22表达。


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图1:单细胞测序分析LTi细胞活化过程的代谢重塑


总而言之,本研究揭示PD-1信号调控肠道LTi细胞活化过程中的代谢重编程,从而促进其发挥免疫效应功能,维持肠道稳态。同时,本研究也为PD-1抑制剂治疗过程中出现的肠炎副反应提供了一种可能的解释,为针对性治疗提供了参考策略。


本研究得到国家自然科学基金、北京市自然科学基金以及卫健委医学免疫学重点实验室、北京市肿瘤生物学重点实验室等等大力支持。


钟超课题组长期致力于探究黏膜免疫的转录、代谢调节机制,代表工作发表于Immunity(2014,2020)、Nature Immunology(2016)等杂志。实验室具备丰富的实验动物及临床资源,建立了单细胞多组学、RNA-Seq、ATAC-Seq、CUT&Tag等成熟的技术体系,欢迎有志同道加入,将全力支持、共同发展。来信请咨询zhongc@hsc.pku.edu.cn。


相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s42255-022-00595-9




https://blog.sciencenet.cn/blog-3423233-1345947.html

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