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北京时间2022年4月21日晚23时,Nature Cancer在线发表四川大学华西医院团队关于小细胞肺癌(SCLC)转移的研究成果,阐明了组蛋白甲基转移酶KMT2C缺失通过组蛋白-DNA协同低甲基化促进SCLC远端转移的表观遗传学机制,并为SCLC患者提供了新的治疗靶点和新型治疗策略。
四川大学华西医院生物治疗国家重点实验室陈崇教授为论文通讯作者。四川大学华西医院肿瘤中心胸部肿瘤科纳飞飞博士、陈婧瑶博士,生物治疗国家重点实验室博士研究生潘翔宇、陈雪兰为共同第一作者。
小细胞肺癌(Small cell lung cancer, SCLC)是最具侵袭性的肺癌类型,约75%的SCLC发现时即发生远处转移而被诊断为广泛期,5年生存小于10%。从上世纪八十年代开始,含铂双药一直是SCLC的首选一线化疗方案,但治疗后约80%患者会在一年内发生远处转移、进展。因此,目前SCLC研究及治疗现状十分严峻,迫切需要探索SCLC转移的机制,并基于此开发针对SCLC的治疗靶点,研发新型有效的治疗策略,这对于提高SCLC的防治效果具有重要意义。
鉴于SCLC的临床样本较为难得,陈崇教授团队创建了一种新型的SCLC动物模型,即利用肺类器官培养、基因编辑和原位移植等技术,构建原发、原位、驱动基因明确的SCLC小鼠模型。该模型与临床患者的病理特征、基因表达等高度相似,同时表现出广泛的侵袭转移能力。基于该SCLC模型,研究团队通过单细胞测序以及临床大数据协同分析,构建了SCLC转移的分子路径,发现KMT2C是一个关键的SCLC转移基因。KMT2C,又叫MLL3,是组蛋白H3的4位赖氨酸1-、2-甲基转移酶。本研究中,团队发现KMT2C的表达沿着SCLC的转移路径逐渐下调,并在有远端转移的SCLC患者中有更高频率的突变。研究团队利用动物模型也证明了KMT2C的敲除显著地促进SCLC的进展和远端转移。
进一步团队利用多组学分析和体内功能验证实验,深入解析了KMT2C缺失在SCLC中导致的表观遗传学重塑及其下游调控基因。发现在SCLC中KMT2C缺失可影响下游DNMT3A的表达,KMT2C缺失通过下调DNMT3A引起DNA甲基化水平下降,进而上调MEIS/HOX基因,最终发挥促进SCLC恶性转移的作用。因而,KMT2C缺失的SCLC也呈现出显著的DNA低甲基化。DNA和组蛋白甲基转移酶的共同底物S-腺苷甲硫氨酸(SAM)可以提高KMT2C缺失的SCLC中的DNA和组蛋白甲基化水平,从而显著的抑制肿瘤的进展与转移。该研究鉴定了表观遗传学基因KMT2C是一个新的小细胞肺癌转移相关的重要基因,并阐明了其缺失通过下调DNMT3A在SCLC细胞中形成组蛋白-DNA协同低甲基化的表观遗传学机制,为这类恶性肿瘤的临床干预提供了理论基础。
图1:KMT2C缺失通过组蛋白和DNA表观遗传学重塑促进SCLC转移。KMT2C缺失下调H3K4甲基化水平,从而抑制下游基因DNMT3A的表达,而DNMT3A的下调引起DNA甲基化水平的降低,进而上调其下游基因MEIS/HOX等的表达,促进SCLC的发生发展与转移。(Nature Cancer 2022)
该工作的科学意义和创新性在于:
1)研究团队利用肺类器官培养、基因编辑和原位移植等技术,构建了原发、原位、驱动基因明确的SCLC小鼠模型。
2)研究团队通过单细胞多组学技术、多种表观遗传学协同分析平台、临床大数据分析以及体内/体外的功能学实验,发现KMT2C是一个SCLC转移相关的关键基因。
3)阐明了KMT2C缺失直接下调了DNMT3A造成了组蛋白-DNA协同低甲基化,对SCLC细胞的表观遗传学进行了重编程,从而促进SCLC远端转移发生的分子机制。
4)阐明SAM可以作为KMT2C突变SCLC患者的新型治疗方案,用于抑制肿瘤转移的发生和恶性进展。
研究团队期待KMT2C可以作为一个新的分子标记物为SCLC患者的临床诊断提供重要参考。也期望SAM可以作为一种新的治疗方式提高KMT2C突变患者的生存时间和生存质量。此外,团队自主构建的新型SCLC小鼠模型也将广泛地应用于SCLC的基础与转化研究。
相关论文信息:
https://doi.org/10.1038/s43018-022-00361-6
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