先天性心脏病简称先心病，是胎儿时期心脏及大血管发育异常所引起的先天性畸形。全球新生儿先心病发病率约为8‰。左心室发育不良（Hypoplastic left heart syndrome, HLHS）是一种罕见的，复杂的，而且致死率极高的先天性心脏病。

随着先心病治疗方法增多和手术技术进步，很多HLHS病人可以存活至成年，但是还有大概三分之一的HLHS患儿在一岁前就死于心衰竭。由于HLHS患者心脏衰竭以致一岁前死亡的原因不明，心脏移植是目前唯一的治疗方案，然而器官资源稀缺导致很多病人还没有等到合适的心脏就心衰死亡。

为了找到导致HLHS病人早期心衰竭的核心原因，该研究的第一作者、匹兹堡大学博士后研究员许新秀博士收集了3名健康人士和两组共10名HLHS患者的皮肤细胞，两组病人分别有较轻 (手术后能活过5岁而无需心脏移植的病人) 及严重（在出生后第一年就死亡或进行了心脏移植）的临床预后效果。首先，研究人员将患者的皮肤细胞重新编程为「诱导多能干细胞」，即可以成为任何类型的细胞。接下来，研究人员加入一些混合营养物质的化合物，促使干细胞发育成心脏细胞。研究人员在显微镜下观察这些心脏细胞，发现来自不同患者群体的细胞之间存在明显的差异。来自较轻临床预后效果的HLHS患者的细胞体与健康人士的细胞体相似，均快速而稳定地跳动。相比之下，来自严重组别细胞的跳动则较为慵懒缓慢，这与HLHS患者的心脏情况类似。

研究人员同时发现两组HLHS患者的心脏细胞都有线粒体功能失调，线粒体是将氧气转化为细胞可以使用的能量形式的结构，而这种功能失调在严重组别中更为明显。有缺陷的线粒体产生更多的自由基，造成氧化应激，损害细胞机制。研究进一步显示，临床预后效果较好的HLHS病人能更有效地自行制造抗氧化蛋白，吸收自由基，保护心脏细胞免受氧化损伤。相反, 严重HLHS患者没有足够的抗氧化剂表达来吸收自由基，导致线粒体受损，因而陷入了一个恶性循环。

研究人员在确定了细胞层面上的问题后，便有了明确的治疗目标。他们发现，西地那非和牛磺熊脱氧胆酸能够挽救严重疾病患者心脏细胞的线粒体功能。由于这两种药物已经通过临床试验获准用于治疗其他疾病，相比于开发全新药物需要先进行安全测试，这两种药物可以更快临床应用于治疗HLHS。假如这种治疗心衰竭的新疗法成功问世，心脏移植将不再是唯一的最终疗法，将可拯救更多生命。

许新秀博士解释说，如果心脏是一辆汽车，线粒体就像一个发动机。她认为西地那非是发动机油，"润滑 "线粒体功能，防止线粒体过热。另一方面，牛磺熊脱氧胆酸更象是冷却剂，也是以另一种方式保护线粒体发动机不过热。 因此，这两种药物中的任何一种都能保护心脏细胞不受氧化应激的影响，因为氧化应激会使发动机过热，这与较轻的HLHS患者的细胞自然完成的情况相似。

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该研究结果不仅将干细胞模型成功应用于筛选心衰竭的药物，而且更能帮助医生在胚胎期快速识别高风险的HLHS患者。因为导致HLHS病人严重心力衰竭的原因是内源性的，线粒体缺陷很可能在心脏以外的其他细胞中发现。例如通过简单的血液检测白血球中的线粒体功能, 便有可能发现疾病的严重性（Xinxiu Xu, Front. Cardiovasc. Med 2021）。假如临床医生能够识别出最有可能出现心衰竭的病人，便可以及早考虑及优先安排心脏移植。最终，这些发现将有助于改善先天性心脏病HLHS患者的临床护理和生活质量。

基于罕见病和临床随访结果等原因，该研究持续长达六年。期间许新秀博士获得美国心脏病协会(AHA), Children’s Heart Foundation,以及匹兹堡大学医学中心的基金支持得以完成该研究工作。

该研究同时也得到了来自匹兹堡大学医学中心，匹兹堡儿童医院，辛辛那提儿童医院，香港中文大学，罗彻斯特大学医学中心，马里兰大学和印度科学研究所的研究人员们的大力支持。辛辛那提大学的金康博士和香港中文大学的朱文娟博士分别在单细胞测序和基因组数据分析方面做出重要贡献。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.stem.2022.03.003