AD是临床上最常见的神经退行性疾病，脑内Tau蛋白的异常聚集是AD重要的病理表现。但迄今为止，Tau蛋白异常聚集的分子机制尚不明确。病理学研究发现蓝斑是脑内Tau蛋白聚集的起始位点之一，Tau蛋白首先在蓝斑形成病理性聚集体，并向其它脑区播散，导致脑内广泛的Tau蛋白聚集和神经损伤，最终导致认知功能障碍的发生。那么，为何蓝斑部位的Tau蛋白更容易聚集呢？

研究团队针对脑内Tau蛋白聚集的分子机制进行了长期的探索。团队前期研究发现蓝斑部位的单胺氧化酶A（MAO-A）将去甲肾上腺素氧化为DOPAGEL，DOPAGEL激活了天冬酰胺内肽酶（AEP）的表达，AEP剪切Tau蛋白，促进其聚集和播散（Journal of Clinical Investigation, 2020）。

图1. DOPAGEL促进细胞内Tau的聚集，而K353R突变可以阻断DOPEGAL的促进作用

接下来，该团队发现ApoE3与Tau相结合，减少AEP对Tau的剪切，但AD相关的等位基因ApoE4失去了结合Tau蛋白的能力，使Tau更容易被AEP剪切。另一方面，ApoE4能够抑制囊泡单胺转运蛋白VMAT的水平，使去甲肾上腺素难以进入突触囊泡，而滞留在胞浆中被MAO-A氧化，生成DOPAGEL（Acta Neuropathologica, 2021）。

在最新发表的研究中，该团队进一步深入研究了DOPAGEL对Tau的修饰作用，发现DOPAGEL可以直接共价修饰Tau的K353位点，与全长的Tau相比，AEP剪切形成的Tau蛋白片段更容易被DOPAGEL修饰。DOPAGEL修饰的Tau蛋白聚集能力更强，而且形成的病理性聚集体作为“种子”诱导Tau蛋白单体的聚集能力更强。在Tau转基因小鼠脑内阻断MAO-A的活性，或者将Tau的K353位点突变后可以阻断DOPAGEL对Tau的修饰，部分缓解Tau病变的播散。

图2. 阻断DOPEGAL对Tau的修饰可以延缓Tau的聚集。向过表达Tau的转基因小鼠脑内注射Tau聚集体可以诱导脑内的Tau聚集，而突变K3533位点后阻断了DOPEGAL对Tau的修饰，脑内Tau的聚集减少

本研究的意义在于揭示了AD发病过程中，为何蓝斑区域的Tau蛋白首先发生聚集形成病理性包涵体，对理解AD患者脑内Tau蛋白聚集体的起始和播散过程具有非常重要的启示作用。这样在AD疾病的早期对MAO-A用小分子药物进行抑制可能极大减缓Tau 的病理改变。但是，这一新机制的发现是否也可以推广到其他与Tau 病理改变有关的Tauopathies 疾病还需要进一步实验验证。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41594-022-00745-3