脂肪肝病是多数人眼中营养过剩造成的一种“富贵病”。事实上，消瘦的脂肪肝病患者也很多，占脂肪肝病患者总数的20%【1】。早在1929年，儿科医师西塞莉·威廉姆斯（Cicely Williams）就发现，加纳沿海地区的许多婴儿会由于提前断奶而患上营养不良症，尽管这些患病儿童瘦骨嶙峋，却往往患有严重的脂肪肝病【2，3】。除了营养不良症的患病儿童，神经性厌食症（anorexia nervosa）的患者也饱受脂肪肝病的困扰【4】。更加令人诧异的是，依赖禁食实现快速减肥的人群中，脂肪肝病的发病比例也会显著高于健康人群。那么，为什么营养过剩的肥胖人群和营养不良的消瘦人群都会出现脂肪肝病呢？

“当我们感到迷茫，果蝇总能指引我们前进的方向。”正如2017年诺贝尔生理学或医学奖获得者迈克尔·杨（Michael Young）所说，“是果蝇让我们一次又一次踏上正确的道路。纵使演化的巨轮滚滚向前，我们依然能够从果蝇身上捕捉到哺乳动物乃至人类的影子。”全基因组测序结果表明，黑腹果蝇（Drosophila melanogaster）与人类基因组的同源程度高达60%，涵盖77%的人类遗传病致病基因，是理想的疾病模型【5】。果蝇幼虫绛色细胞（oenocyte）与人类的肝细胞高度类似，在饥饿刺激下也会积累大量的脂滴，模拟了人类的脂肪肝病【6】，为理解营养不良造成脂肪肝病的临床表现提供了理想的切入点。正是基于上述同源特性，以及果蝇遗传学的强大优势，绛色细胞为营养不良造成脂肪肝病的分子机制研究提供了理想的研究系统。那么，我们能否利用果蝇研究肝细胞的饥饿响应机制，回答为什么营养不良会导致脂肪肝病这个问题呢？

朱健课题组发现，Ubr1 是肝细胞中重要的必需氨基酸受体，但与已知的氨基酸结合蛋白不同【7】，它能够区分必需氨基酸和非必需氨基酸。7种必需氨基酸（精氨酸、赖氨酸、组氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸和苯丙氨酸）能够直接结合并激活 Ubr1，促使其催化底物 Plin2 的泛素化降解，从而缓解肝细胞中的脂肪积累。作为两种支链氨基酸，亮氨酸和异亮氨酸激活 Ubr1 的能力最强。在食物中添加亮氨酸或异亮氨酸，能够显著提升果蝇幼虫对饥饿条件下绛色细胞中脂肪积累的抵抗能力。因此，对于营养不良人群而言，适量补充必需氨基酸，尤其是支链氨基酸，对脂肪肝病的预防具有重要的指导意义。

作为目前世界范围内发病率最高的慢性肝病，脂肪肝病严重威胁着人类的生命健康。尽管耗费了大量的人力物力财力，目前仍然没有任何一款脂肪肝病的治疗药物获批上市。那么，是否能够通过激活 Ubr1 实现脂肪肝病的治疗呢？朱健课题组发现，必需氨基酸对 Ubr1 的激活依赖于其自抑制作用的解除。通过解除 Ubr1 的自抑制作用，他们构建了持续激活形式的 Ubr1 突变体。在没有氨基酸结合的情况下，持续激活形式的 Ubr1 突变体也能够高效地催化 Plin2 的泛素化降解，显著改善因氨基酸摄入不足造成的脂肪肝病。

值得一提的是，通过对分离内含肽（split-intein）技术的改进，他们在小鼠肝脏中实现了持续激活形式的 Ubr1 突变体蛋白的重组表达。在2周时间内，持续激活形式 Ubr1 突变体的表达能够显著改善肥胖或高脂饮食导致的脂肪肝病，促使小鼠肝脏脂肪含量减少40%以上。因此，激活 Ubr1 可以作为脂肪肝病潜在的治疗策略，能够特异性结合并激活 Ubr1 的脂溶性小分子有望成为治疗脂肪肝病的特效药。

北京大学生命科学学院博士研究生张延松、清华大学生命科学联合中心博士研究生林思远和北京大学生命科学学院本科生彭靖予（现已毕业）为该论文的共同第一作者，北京大学生命科学学院朱健研究员和刘敏副研究员为共同通讯作者。该研究得到了北京大学生命科学学院张哲课题组的大力帮助。

该项目获得科技部、国家自然科学基金、细胞增殖与分化教育部重点实验室、北大-清华生命科学联合中心以及北京大学生命科学学院启东产业创新基金的资助。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2022.01.021

朱健课题组招聘博士后/科研助理

朱健课题组长期从事在细胞分化、形态建成和成体稳态中起关键作用的信号转导网络调控机制的研究。通过建立衰老、肿瘤和代谢疾病果蝇与小鼠模型，系统探究了器官衰老、癌症发生以及脂肪肝等疾病的发病机制和潜在治疗手段。研究成果发表在Dev Cell、J Cell Biol、Mol Cell等杂志。实验室经费来源于国家重点研发计划、国家自然科学基金等项目。

详情见：

http://www.bio.pku.edu.cn/homes/Index/news_cont_jl/16/104.html

实验室为博士后/科研助理提供有竞争力的薪酬。要求博士后应聘者年龄在35周岁以下，能独立从事科研工作，以第一作者身份在一流杂志发表过研究论文，有在代谢、肿瘤和衰老等领域研究经验者优先。优秀博士后可获北京大学“博雅博士后项目”、生命科学学院“逸夫博士后项目” 或北大-清华生命科学联合中心奖学金支持。支持博士后申请国家创新人才支持计划、中国博士后科学基金、国家自然科学基金青年科学基金和面上项目等国家级科研项目。

参考文献