在哺乳动物细胞中，有三种苹果酸酶的异构体：一种细胞膜NADP+依赖性的异构体(ME1)，一种线粒体NAD(P)+依赖性的异构体(ME2)和一种线粒体NADP+依赖性的异构体(ME3)，其中ME1和ME2是主要的异构体。在美国宾夕法尼亚大学杨小鲁教授实验室进行博后训练期间，杜文静和江鹏合作发表于Nature的一项研究发现苹果酸酶和p53之间的相互调控在细胞衰老和代谢中的重要作用，并且首次证明了苹果酸酶也是细胞内NADPH的主要来源(Jiang, Du et al. 2013)。

为了系统揭示苹果酸酶的生理病理功能，杜文静教授课题组近年来一直聚焦于不同环境和条件下苹果酸酶及其相关代谢产物的功能和调控机制研究。该组研究人员在2021年发表于Nature Metabolism的一项研究发现在脂肪细胞和肿瘤细胞内，苹果酸酶代谢产生的NADPH与HDAC3直接结合并抑制HDAC3的活性，从而调控了细胞的表观遗传状态，揭示了HDAC3作为细胞内NADPH的感受器可以感知NADPH的水平变化(Li, Kou et al. 2021)。

在本项目研究工作中，研究人员发现在肿瘤细胞内，苹果酸酶2 (ME2)可以通过调控2-羟基戊二酸（2-HG）的合成而增加突变体p53的蛋白稳定性。过表达ME2可以增加细胞内2-羟基戊二酸（2-HG）的产生，反之，敲低ME2则减少了细胞内2-HG的水平。深入的机制探索发现，2-HG可以直接与突变体p53结合，通过减少Mdm2介导的mutp53的泛素化和降解，从而增强mutp53的蛋白稳定性；但对于野生型p53没有此功能。有意思的是， ME2除了通过调整细胞谷氨酰胺代谢来调控2-HG的水平，也具有催化pyruvate和NADPH来直接合成2-HG的能力。最后，研究人员利用小鼠成瘤实验证明，2-HG的补充显著增加ME2缺失细胞的肿瘤生长，但不能增加去除了mutp53的肿瘤生长。

综上所述，本研究发现ME2可能具有利用pyruvate和NADPH产生2-HG的催化功能，以及mutp53可作为细胞内2-HG的感受器而感知2-HG的水平变化。该研究部分解释了在肿瘤中突变体p53高表达，并且比野生型p53蛋白更加稳定的原因。结合研究人员他们前期发现的ME2负反馈调控野生型p53的研究(Jiang, Du et al. 2013)，该研究表明ME2不仅可以反馈抑制野生型p53，也可以稳定突变体p53，表明ME2可能是肿瘤治疗的一个有价值的靶标。

该项研究得到了国家自然科学基金委，清华北大生命联合中心，中国医学科学院医学与健康创新工程、医学分子生物学国家重点实验室的支持和资助。

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https://www.nature.com/articles/s42255-022-00532-w