多胺是广泛存在于动植物体内的一类具有重要功能的小分子代谢物。多胺家族的主要成员有腐胺（putrescine），亚精胺（spermidine）和精胺（spermine），在细胞内由鸟氨酸（ornithine）通过多胺生物合成途径产生，鸟氨酸脱羧酶（ornithine decarboxylase 1， ODC1）是调控该通路的关键酶。如果把细胞比作一部汽车引擎的话，人们所熟悉的糖类、氨基酸和脂肪就好比是“燃油”，因为它们会被“燃烧”（被代谢分解）从而为细胞提供“动力”（即能量物质ATP）。相比而然，多胺并不为细胞提供“动力”也不参与生物大分子合成，而是起到调控许多生物过程顺利进行的作用。鉴于这个特殊性质，多胺被称为“细胞引擎的机油”（the oil of cell engine）。多胺具有多种重要的生物学功能，促进细胞生长就是其中之一，然而多胺促进细胞生长的分子机制仍然有待深入研究。此外，鉴于多胺的重要生物学功能，其在体内的合成受到严格地调控，然而目前对多胺合成调控机制的了解仍然十分有限。

Hippo信号通路最早是由潘多加教授实验室在果蝇遗传学筛选中发现的一条经典信号通路，后续工作发现该信号通路在哺乳动物中高度保守。Hippo信号通路在调控组织生长、维持组织稳态（tissue homeostasis）以及再生修复等过程中均扮演关键角色。Hippo信号通路失调会导致多种疾病的发生，包括癌症。潘多加教授实验室早期工作揭示，在哺乳动物中Hippo信号通路主要通过一类叫YAP/TAZ的转录共激活因子来控制组织生长，YAP过表达可以导致细胞过度增殖，最后发展成肿瘤。

为了进一步了解YAP/TAZ促进细胞增殖和肿瘤生长的机制，本论文首先对超表达YAP的小鼠肝脏进行了代谢组学分析（metabolomic analysis），结果表明多胺代谢相关代谢物均具显著上调，抑制多胺合成能显著抑制YAP超表达导致的肝脏组织过度增生。另外，在多种肿瘤细胞中也发现了YAP/TAZ通过调控多胺合成来促进细胞增殖。进一步研究发现，多胺合成途径的限速酶鸟氨酸脱羧酶是YAP/TAZ的靶基因。这些结果表明上调多胺水平是YAP/TAZ促进细胞增殖和肿瘤生长的重要机制。

图：YAP/TAZ通过上调多胺合成促进肝脏过度增生和肿瘤细胞生长

为了进一步了解多胺是如何促进细胞增殖和肿瘤生长的，论文深入研究了一种翻译后修饰（翻译因子eIF5A hypusination），因为多胺中的亚精胺是hypusination 的底物。eIF5A hypusination修饰缺乏会导致核糖体不能顺利翻译带有多个串联脯氨酸（Proline）密码子的mRNA。论文发现YAP/TAZ的确可以上调eIF5A hypusination水平，同时组蛋白赖氨酸去甲基化酶LSD1（Lysine Specific Demethylase 1）的翻译受eIF5A hypusination调控，用药物抑制LSD1的活性或者敲低LSD1均能显著抑制YAP/TAZ导致的细胞增殖和肿瘤生长。

LSD1是由哈佛大学施扬教授实验鉴定出来的第一个组蛋白赖氨酸去甲基化酶，其负责去除组蛋白H3赖氨酸4的甲基化修饰 （H3K4me1/2），从而抑制基因表达，在细胞表观遗传调控中扮演重要角色。本论文发现YAP/TAZ上调多胺水平会导致LSD1翻译水平增加，而LSD1的增加会导致H3K4me1/2水平降低，从而抑制一部分基因的表达。有趣的是，多年来人们发现YAP/TAZ作为一个转录激活子居然也会抑制一部分基因表达，然而其机制还不清楚。鉴定出LSD1为YAP/TAZ下游的一个重要因子为YAP/TAZ介导的基因表达抑制提供了新的机制。

图：YAP/YAZ-polyamine-LSD1调控通路示意图

总而言之，本论文鉴定了YAP/TAZ-polyamine-LSD1这一调控通路，阐明了YAP/TAZ可以通过调控细胞代谢和表观修饰促进细胞增殖和肿瘤生长，为YAP/TAZ过度激活导致的癌症的治疗提供了新的靶点和思路。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41556-022-00848-5