结直肠癌（CRC）是全球最常见的消化道肿瘤之一，严重威胁人类健康。肿瘤异质性驱动结直肠癌治疗抵抗，并导致其复发和转移，因此特异性的靶向癌症干细胞（CSCs）或致瘤细胞（Tumorigenic cells）成为未来治疗结直肠癌的关键方向。然而致瘤细胞的鉴定或筛选一直是肿瘤干细胞研究领域的重大难题。

近年来，越来越多的研究表明肿瘤物理微环境对于肿瘤细胞命运有重要影响，细胞外基质物理信号调控肿瘤细胞的功能相应。研究团队结合前期研究经验通过三维纤维蛋白软胶培养建立结直肠致瘤细胞研究模型，筛选出具有干性和高转移能力的结直肠致瘤细胞。在此基础上，研究者进一步探究三维纤维蛋白软胶培养调控CRC干性和转移的机制。

研究者通过转录组学、生物信息学分析结合体内外实验发现，肌动蛋白调控分子CRAD（Capping protein inhibiting regulator of actin dynamics）在细胞外基质物理信号转化为调控细胞干性和转移的生物化学信号事件中扮演重要角色。当细胞外基质硬度低时，肌动蛋白调控分子CRAD的表达降低，促进肌动蛋白F-actin解聚，增强YAP的细胞质定位，进而减少了YAP和EZH2在干性基因（NANOG和OCT4）启动子区域的转录共抑制活动，上调肿瘤细胞干性。

另一方面，F-actin解聚后降低了肿瘤细胞硬度，使其形变能力增强，并调控其EMT过渡状态。这些生物学过程和关键步骤共同促进了CRC自我更新的维持和远处转移的发生。临床样本分析结果进一步提示CRAD的表达与CRC恶性表型及远处转移密切相关，反映了其在CRC诊断中的病理学意义。研究者还基于机制发现初步探索了CRAD缺陷型CRC的化疗药物易损性。

图文摘要

南京医科大学附属南京医院（南京市第一医院）肿瘤内科贾琼副研究员和魏晓为副教授为本文的共同通讯作者。研究生常钰涵和张娟为文章的共同第一作者。该研究得到了南京市第一医院中心实验室和心血管疾病研究中心实验室平台的技术支持，并得到了国家自然科学基金委和江苏省自然科学基金委的经费支持。

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https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110390