γ-氨基丁酸（GABA）是一种主要的抑制性神经递质，它能通过降低神经元活性调节哺乳动物中枢神经系统活动，阻挡神经信号的过度传递。由于合成GABA的谷氨酸脱羧酶（GAD）仅表达于神经组织和少数特定组织中，关于GABA在生理或病理上的功能研究大都集中于神经系统内。另一方面，虽然早期的研究通过免疫组化染色发现GABA存在于一些特定的肿瘤组织中，但导致GABA异常积累的原因以及GABA在肿瘤发生发展中的相关作用机理却并不清楚。

在此项工作中，研究人员通过分析大量病人的肿瘤病理切片，证实了GABA在肺癌和结肠癌中的异常积累。通过统计，他们发现GABA的含量随着临床分期的提升而逐渐增加，并且与病人的生存时间呈现明显的负相关性。这些都提示GABA可能在肿瘤的发生发展中充当了“帮凶”。

为了找出GABA在肿瘤中积累的原因，研究人员结合肿瘤病人临床样品，小鼠肿瘤模型和体外肿瘤细胞，发现肺癌和结肠癌细胞通过异常表达谷氨酸脱羧酶家族成员GAD1从而利用肿瘤环境中丰富的谷氨酰胺进行代谢并合成GABA。通过干预GAD1在肿瘤细胞内的表达，不仅可以显著减少肿瘤细胞所产生的GABA，还能够在一定程度上抑制肿瘤的生长。为了更加清晰的了解GABA在肿瘤中的作用机制，他们发现肿瘤细胞分泌到环境中的GABA将被同样表达于细胞表面的一种名叫GABA B型受体的蛋白所识别，其产生的细胞内信号最终增强了一种在发育和肿瘤等方面发挥着重要作用的通路调节蛋白β-catenin。有意思的是，这种增强的β-catenin信号不仅可以通过调节下游相关基因的表达帮助肿瘤细胞体外增殖，还能通过抑制免疫细胞对肿瘤的渗入促进体内肿瘤生长。

利用不同的小鼠模型，研究者们发现阻断GABA的肿瘤能够通过抑制β-catenin通路而激活肿瘤中特定细胞因子的表达，而这将有助于树突状细胞对肿瘤的渗入，从而进一步影响T细胞进入肿瘤并对肿瘤进行杀伤。最后，研究人员发现将抑制GABA类药物与免疫检查点抑制剂结合使用能够明显改善对于单独免疫检查点抑制剂具有抗性的肿瘤治疗效果，并且显著提升小鼠的存活时间。

论文的总结示意图。

总体而言，此项工作揭示了GABA在神经系统之外发挥了调控肿瘤自身增殖和免疫逃逸的重要作用。由于一部分GABA抑制剂已作为药物在临床运用，此项研究也揭示了GABA抑制剂与免疫疗法相结合治疗肿瘤的潜在应用价值。

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https://doi.org/10.1038/s41556-021-00820-9