肝内胆管癌是肝脏中第二常见的恶性肿瘤，仅次与肝癌。肝内胆管癌的发生和进展不仅与肿瘤细胞自身的基因突变和基因表达调控有关，还受到肿瘤微环境的调节。肝脏肿瘤微环境成分包括肿瘤相关成纤维细胞、血管内皮细胞、免疫细胞、细胞外基质等组成。在健康肝脏组织中，肝星状细胞（hepatic stellate cell）处于静息状态，胞质内储存大量富含维生素-A的脂滴。当肝脏受到肿瘤细胞刺激时，这些细胞内的含维生素-A的脂滴消失，进而转变成肿瘤相关成纤维细胞。TGFβ是公认一个强有力诱导肿瘤相关成纤维细胞的因子。

免疫检查点分子PD-L1通常在肿瘤细胞和免疫细胞上表达，而PD-L1的受体PD-1主要在T细胞上表达。针对PD-1和PD-L1研发的单克隆抗体能够阻断PD-L1/PD-1相互作用，从而增强免疫细胞的抗肿瘤能力。PD-L1/PD-1免疫疗法具有广阔的临床应用前景。但PD-L1是否在肝星状细胞中表达目前是不知道的。

最新这项研究发现肝星状细胞表达PD-L1，而且它们所表达的PD-L1对肝星状细胞转变为肿瘤相关成纤维细胞起着关键的作用。通过用shRNA或PD-L1抗体去降低PD-L1的表达，肝星状细胞转变为肿瘤相关成纤维细胞的能力就被阻断了。

这项研究还进一步显示了分子机理：PD-L1是通过调节TGFβ受体I（TβRI）和TGFβ受体II（TβRII）去促进肝星状细胞转变成肿瘤相关成纤维细胞的。PD-L1可以与TβRII的蛋白结合，这种结合可以阻止TβRII被溶酶体降解。更有意思的是，PD-L1还可以和TβRI的mRNA结合，从而保护TβRI mRNA不会被RNA exosome complex降解。RNA-seq结果发现PD-L1促进肝星状细胞表达肿瘤相关成纤维细胞的标志性蛋白和许多促进肿瘤细胞生长的因子。另外，这项研究还建立了肝星状细胞特异性缺失PD-L1的转基因小鼠，通过把胆管癌细胞移植到这些小鼠的肝脏和正常小鼠的肝脏，这项课题的研究人员发现肝星状细胞特异性缺失PD-L1后，胆管癌在小鼠肝内的生长受到明显的抑制。具体的机理如下图显示：

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110349