新冠疫情席卷全球，给全世界造成了不可估量的损失。在这场战役中，抗体与疫苗都是对抗病毒的重要“武器”。这些“武器”的“生产”都与一类免疫细胞有关，那就是B淋巴细胞。病毒入侵人体后，免疫系统产生适应性免疫反应，B细胞分化形成浆细胞产生特异性抗体，进而阻止病毒感染细胞。B细胞发育从骨髓造血干细胞开始，分化形成行使功能的浆细胞，经历了诸如B细胞受体V(D)J基因重排等一系列的调控与筛选，其中转录后调控也是参与其中的重要机制之一。剪接子介导的RNA剪接是转录调控中重要的一环，是去除前体mRNA中内含子的重要过程。此外RNA剪接也与转录、染色质塑形有关。异常的RNA剪接也与诸如B细胞源肿瘤、免疫缺陷疾病的发生息息相关。而剪接子相关成分在B细胞发育分化中扮演怎样的角色、通过何种机制进行调控都尚有待探索。

泛素特异性蛋白酶39（Ubiquitin specific peptidase 39 ,USP39）是剪接子中U4/U6.U5 tri-snRNP中的主要成分。通过在小鼠B细胞中特异性敲除Usp39，研究人员发现小鼠B细胞数量显著减少，而对体液免疫反应及特异性抗体的产生影响不大。通过在B细胞发育更早期敲除Usp39，研究人员惊讶地发现小鼠外周B细胞完全消失，B细胞发育被阻滞在前祖B细胞阶段。进一步对各B细胞亚群测序及表征发现，B细胞受体重链基因重排出现严重问题。而通过重塑完整B细胞受体可以将B细胞发育推向下一阶段，也可以回复B细胞缺失的表型。

有趣的是，在对Usp39调控作用机制的探索中，研究人员发现Usp39在B细胞中的缺失并没有对剪接位点的识别及内含子的去除产生大规模的影响，也没有影响重链基因局部区域RNA的剪接。但研究人员证实Usp39调控B细胞发育确实依赖于剪接子的组装。进一步通过Hi-C技术对重链染色质互作进行分析，研究人员发现Usp39的缺失导致前祖B细胞中重链重排中心区域与其他功能区域互作显著减弱，继而影响DJ基因区域与V基因区域的相互作用。

B细胞淋巴瘤的发生也往往伴随着B细胞受体异常、单一化的重排。研究人员通过在淋巴瘤模型小鼠中敲除Usp39，缓解了肿瘤样B细胞的生成并显著提高了肿瘤模型小鼠的生存率。该结果也为剪接子相关成分作为B细胞淋巴瘤治疗靶点的可能性提供了理论依据。

图：Usp39通过调节重链基因重排调控B细胞早期发育

欧西军为本文通讯作者，南科大生命科学学院和哈工大联合培养博士生阮桂鑫为本文第一作者。该工作得到了南方科技大学生命科学学院、动物中心、分析测试中心、国家自然科学基金、广东省自然科学基金和深圳市自然科学基金的大力支持。

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https://doi.org/10.1016/j.celrep.2022.110338