肥胖是多种代谢性疾病包括2型糖尿病、高血压、脂肪肝、动脉粥样硬化以及多种类型肿瘤等发生的高危因素，已成为当代社会日益严重的全球性公共健康问题。在我国，肥胖人群占成年人口（≥18岁）的六分之一（PMID: 34022156），因此改善肥胖等代谢失衡具有重要的社会经济效益。

脂肪组织主要分为白色脂肪、棕色脂肪和米色脂肪。白色脂肪以甘油三酯的形式储存能量，过度累积会导致肥胖；而棕色脂肪和米色脂肪则通过高表达Ucp1来发挥产热功能，可作为治疗肥胖的重要靶点。棕色脂肪主要存在于婴幼儿时期，随着年龄的增长而退化；成年人白脂组织中包含散在的类棕色脂肪细胞，具有可塑性，又被称为米色脂肪，兼有白色脂肪和棕色脂肪的功能，并能在两者之间转换，可被冷刺激、β-肾上腺素和运动等激活，UCP1表达升高，也被称为白脂棕色化。解析米色脂肪激活的机制有望为减肥和改善肥胖带来的代谢紊乱寻找新的治疗靶点和有效的防治策略，从而成为近年来研究的热点。

研究发现支链氨基酸（BCAA）代谢与肥胖密切相关，但其机制仍不确切。复旦大学雷群英课题组的一项最新研究发现在脂肪组织以及特定的白脂组织中敲除支链氨基酸转氨酶2（Bcat2）能够显著抑制小鼠由于高脂饮食喂养引起的肥胖。通过代谢流追踪和机制研究揭示了脂肪组织中敲除Bcat2降低了白脂细胞中BCAA分解产生的乙酰辅酶A（Ac-CoA）水平，造成Prdm16乙酰化水平下降，从而增强转录因子Prdm16和Pparγ相互作用，上调Ucp1和其他产热相关基因的表达，促进白色脂肪棕色化。而回补BCAT2催化BCAA的分解产物支链氨基酸酮酸（BCKA）能够促进高脂饮食引起脂肪组织中敲除Bcat2小鼠肥胖。

课题组进一步通过BCAT2抑制剂筛选实验，发现血管紧张素受体拮抗剂替米沙坦直接结合BCAT2抑制其活性。功能实验显示替米沙坦有效抑制高脂饮食引起的肥胖，而BCKA回补能拮抗替米沙坦抑制肥胖作用。 

图：BCAA-BCKA-PRDM16代谢信号轴调控白色脂肪组织棕色化促进肥胖及代谢物/药物干预模式图

该研究揭示了白色脂肪中的BCAA-BCKA代谢轴的感知以及对局部和整体效应的调控促进了机体肥胖等代谢紊乱。特别是研究为肥胖伴高血压病人提供了潜在的治疗药物，亟待后续的临床研究验证。

相关论文信息：

DOI：10.1038/s42255-021-00520-6