肝细胞癌（HCC）是最常见的消化道恶性肿瘤之一。目前临床上针对HCC病人有多种治疗方式，如手术切除、肝移植和综合治疗等，但是由于其较高的复发率和转移率，HCC 患者的总生存率仍然不容乐观。因此，迫切需要寻找HCC发生发展过程中新的驱动分子，研发更加有效的治疗方法，提高HCC患者的预后。

癌-睾（CT）基因正常情况下只在睾丸组织中特异表达，而在成体其余组织中表达沉默。但是，CT基因在肿瘤发生过程中会被重新激活，驱动肿瘤的恶性进程。CT基因这一独特的表达特征使其成为潜在的肿瘤治疗靶点。近年来，研究发现长链非编码RNA（lncRNA）通过与蛋白或者核酸相互作用，调控多种肿瘤的发生发展。但是lncRNA在不同物种的进化过程中保守性不高，这限制了在模式动物（特别是小鼠和灵长类动物）上研究lncRNA的生物学功能。是否存在进化保守，并且符合CT基因表达特征的lncRNA（CT-lncRNA）值得深入研究，CT-lncRNA可能成为预测肿瘤恶性进程生物标志物和治疗恶性肿瘤的新靶点。

南京大学医学院附属鼓楼医院孙倍成教授、王守宇教授与南京医科大学生殖医学国家重点实验室胡志斌教授团队通力合作，利用TCGA和GTEx数据库筛选得到一个全新的、物种间超级保守的癌-睾lncRNA lnc-CTHCC，并且利用CRISPR-Cas9技术，首次构建了lnc-CTHCC基因敲除小鼠，在多种小鼠肝癌模型中证实了lnc-CTHCC促进小鼠肝癌的发生发展。此外，在人HCC类器官模型中也进一步证明了lnc-CTHCC显著促进HCC类器官的生长。

机制上，作者首次阐明lnc-CTHCC可直接结合hnRNP K，并募集hnRNP K至YAP1启动子区域，促进YAP1转录。METTL3介导的m⁶A修饰以及IGF2BP1/IGF2BP3识别lnc-CTHCC上的m⁶A位点，从而维持lnc-CTHCC稳定性并增加其在HCC中的表达。在HCC人群样本中，作者发现lnc-CTHCC可以作为判断HCC患者预后的独立指标。作者通过细胞模型和人群样本，利用多种分子生物学技术证明了METTL3-IGF2BP1/IGF2BP3-lnc-CTHCC-hnRNP K-YAP轴在HCC的发生发展过程中发挥重要作用。

这项研究创新性地提出了CT-lncRNA是驱动HCC发生的新的靶标，将为HCC的个性化治疗提供了新靶点。

该工作由南京大学医学院附属鼓楼医院和南京医科大学生殖医学国家重点实验室的研究人员共同完成，得到了科技部、国家自然科学基金委的经费支持。

南京大学医学院附属鼓楼医院孙倍成教授课题组长期从事肝癌发生和肝癌免疫微环境研究，近期在Immunity,2021;54(6):1168；Cancer Cell, 2021;39(5):678；Nature Reviews Clinical Oncology, 2021;18(5):261连续发表多篇高质量论文，欢迎海内外优秀博士加盟，待遇优厚。联系方式：sunbc@nju.edu.cn

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https://www.nature.com/articles/s43018-021-00315-4