近年来，免疫检查点抑制疗法(Immune checkpoint blockade, ICB)在肿瘤治疗当中取得了突破性进展。尤其以免疫细胞抑制型受体PD-1和CTLA-4等为代表的免疫检查点抑制剂在治疗多种实体瘤（比如黑色素瘤，肺癌，和结直肠癌等）中取得了令人瞩目的临床效果，并获得了2018年度的诺贝尔生理学医学奖。然而，目前免疫检查点抑制疗法存在一个巨大的瓶颈：肿瘤患者应答率低（20%左右）——也就是仅有一小部分肿瘤患者从中受益。如何提高免疫疗法的应答率目前仍然是学术界和医药界的一个重大课题和挑战。攻克该课题对延长肿瘤患者生存率具有重大意义。

目前的免疫检查点抑制疗法如PD-1单抗主要通过阻断T淋巴细胞的抑制型生物化学信号通路来恢复T淋巴细胞的增殖能力以及对癌细胞的杀伤活性，从而实现控制甚至清除肿瘤的治疗效果。除了生物化学信号之外，生物力学信号也是人体免疫系统的重要调控因素，研究肿瘤免疫中的生物力学信号有望为免疫疗法提供全新的靶点。但是目前关于肿瘤免疫的生物力学研究绝大部分处于基础研究阶段。除已知的基于生物化学信号的免疫检查点外，肿瘤是否也利用生物力学信号作为免疫检查点来抑制T淋巴细胞对癌细胞的杀伤活性尚不清楚。

尽管肿瘤组织通常比周围的正常组织硬度更高，但是许多研究发现癌细胞本身的硬度往往比正常细胞更低，癌细胞的低硬度特性很可能与癌细胞的转化和恶性转移相关。近年来，众多研究发现T淋巴细胞不仅能感知生物力学信号，而且还会利用细胞机械力来增强对癌细胞的杀伤作用。其中一项研究更提示正常T淋巴细胞在低硬度基底上有可能产生更少的细胞机械力。受这些研究的启发，唐力和雷科文推测癌细胞可能通过降低自身硬度来削弱 T 淋巴细胞产生的细胞机械力，从而抑制T淋巴细胞对癌细胞的杀伤活性，实现肿瘤免疫逃逸。

在这项最新研究中，研究人员首先通过大量实验揭示了癌细胞获取自身低硬度的一个重要机制，即通过在细胞膜富集胆固醇来降低自身硬度；同时，在体外实验以及临床前肿瘤模型中都证实癌细胞利用自身的低硬度特性抑制T淋巴细胞对癌细胞的杀伤作用（如图1所示）。这些结果说明癌细胞的低硬度特性发挥了类似于传统生化免疫检查点的功能。由于该免疫检查点依赖于“细胞硬度”这个生物力学信号，研究人员将其取名为物理免疫检查点。研究人员还进一步开发出抑制该物理免疫检查点的疗法，即使用生物相容性良好的甲基-β-环糊精 (MeβCD) 来消耗细胞膜中的胆固醇从而提升癌细胞的硬度。实验表明该疗法可以显著提高T 淋巴细胞对癌细胞的杀伤作用（如图1所示），并且与过继性T淋巴细胞疗法联合后在临床前肿瘤模型（黑色素瘤和T淋巴瘤）中也获得了良好的治疗效果。

图1-克服物理免疫检查点从而提高T细胞杀伤力及免疫治疗效果  © Kewen Lei / EPFL

有意思的是，唐力教授团队进一步研究发现癌细胞低硬度这一物理免疫检查点并不影响T淋巴细胞杀伤活性的主要生物化学通路，而是通过抑制T淋巴细胞产生细胞机械力来遏制T淋巴细胞对癌细胞的杀伤作用。这些机理研究表明癌细胞低硬度这一物理免疫检查点的作用机制有别于传统生化免疫检查点，有望与传统生化免疫检查点在联合治疗时产生协同作用。

综上所述，该研究首次发现了一种基于生物力学信号的免疫检查点——癌细胞的低硬度，并证实癌细胞利用其低硬度特性逃逸T淋巴细胞的攻击。另外，该研究还根据上述发现开发了一种新型肿瘤免疫疗法——物理免疫检查点抑制疗法，该疗法通过提升癌细胞硬度来增强T淋巴细胞对癌细胞的杀伤活性，并且深入研究发现该疗法主要通过提升T淋巴细胞作用于癌细胞上的细胞机械力来增强对癌细胞的杀伤，提供了一种增强T细胞杀伤效能的全新手段。这项研究同时具有重要的临床意义，为肿瘤免疫治疗提供了新的潜在靶点，并且有希望与目前基于生物化学信号的免疫检查点抑制疗法联用来提高病人应答率。

Credit: Kewen Lei and Li Tang/EPFL; and My Scimage

唐力教授团队在近期还发表了一篇关于生物力学免疫工程的综述（Accounts of Chemical Research，2020，53，2777-2790），该综述总结了近年来T淋巴细胞生物力学研究的进展以及潜在的临床应用，该研究所发现的物理免疫检查点进一步提示了生物力学免疫工程在开发下一代肿瘤免疫治疗的巨大潜力。

从左到右分别是唐力，雷科文和Armand Kurum © Alain Herzog / EPFL

博士生雷科文和唐力教授分别为这项研究的第一作者和通讯作者。该研究还得到了瑞士洛桑联邦理工学院的Selman Sakar教授团队和Georg Fantner教授团队，麻省理工学院的Ming Guo教授团队，以及华西医院伍洋平教授团队的大力支持。

相关文章信息：

https://www.nature.com/articles/s41551-021-00826-6

王英晓（著名生物工程学教授，加州大学圣地亚哥分校，University of California, San Diego）

目前的肿瘤免疫治疗，特别是免疫检查点抑制疗法，虽然能让有响应的患者大概率获得高质量长期存活，但是肿瘤患者的总体应答率比较低，很大程度上限制了肿瘤免疫治疗的临床效果。肿瘤患者应答率低的其中一个重要原因是肿瘤形成了众多免疫逃逸机制，目前全球临床实验也从单一疗法向联合疗法转变来提高应答率，扩大受益患者的比例。这项研究发现了一种全新的肿瘤免疫逃逸通路，该新通路依赖于生物力学信号，即肿瘤细胞本身的低硬度特性，来逃逸免疫系统中T细胞的杀伤作用。据此现象，研究人员提出了“物理免疫检查点”这一新概念，为探究生物力学信号如何参与肿瘤免疫逃逸带来了新的认知，也为开发下一代肿瘤免疫治疗药物提供了全新的可能性。

与此同时，这项研究进一步发现该物理免疫检查点的作用机制不依赖于传统T细胞杀伤的生物化学通路，而是主要通过降低T细胞所产生的细胞机械力来抑制T细胞对肿瘤细胞的杀伤作用，为调节T细胞杀伤活性和开发新型肿瘤免疫辅助手段提供了全新的方向。比如说，这项研究为联合超声波疗法和过继性T细胞疗法提供了新的理论依据和可能性。超声波的机械效应很有可能通过补偿T细胞机械力来克服肿瘤细胞低硬度对T细胞杀伤的抑制作用，从而提高过继性T细胞疗法的抗肿瘤效果。总而言之，任何可以提升T细胞机械力的手段都有可能成为改善过继性T细胞疗法的新突破口。

这项研究还开发了抑制该物理免疫检查点的疗法，该疗法通过硬化肿瘤细胞来增强T细胞的杀伤作用，进而通过联合过继性T细胞疗法实现了对临床前实体肿瘤模型的治愈。因此这项研究具有潜在临床转化价值，有望提高传统免疫检查点抑制疗法的疗效和应答率。目前以PD-1/PD-L1单抗为代表的传统免疫检查点抑制疗法在临床应用中总体应答率仅在10%至30%之间，这项研究发现的物理免疫检查点不依赖于传统生物化学通路发挥作用，从而与传统免疫检查点抑制疗法形成互补。值得期待的是，在临床上同时抑制物理和传统免疫检查点有可能产生协同作用，从而显著提高疗效及肿瘤患者的应答率，有望为肿瘤免疫治疗技术带来一次新的飞跃。

综上所述，物理免疫检查点有可能成为继传统生化免疫检查点之后的一个新的里程碑，为未来攻克肿瘤提供全新的助力。

Engineering immunity-disease interactions for enhanced cancer immunotherapy

Tang lab’s research aims at developing novel strategies to engineer immunity-disease interactions, an emerging field called ‘immunoengineering’, through chemical, metabolic, and mechanical means in order to treat cancer safely and effectively with immunotherapies. We are actively looking to recruit PhD students and postdoctoral researchers who are interested in this new field and would like to work in a highly interdisciplinary environment. For more information, please see our website (tang-lab.epfl.ch) and reach out to li.tang@epfl.ch. Highly motivated and talented candidates with excellent academic achievements in a major field of Immunology, Cancer Biology, Bioengineering, or a closely related discipline, are encouraged to apply.