人类多能干细胞（human pluripotent stem cells, hPSCs）可以自我更新并分化为体内所有细胞类型，它们已经成为人们了解人类早期发育调控的经典模型。不同的信号调控可能导致多能干细胞处于特定的多能性亚态，比如naïve和primed阶段。对干细胞亚态的研究近期引起了广泛的兴趣。从牛血清提取的脂类添加物（AlbuMAX）可导致人多能干细胞在代谢、形态和基因表达等层面显示出独特的表型，暗示脂类可以对干细胞状态有巨大的影响。由于哺乳动物体系有上千种脂类，成份功能复杂、很难逐一鉴定，所以起到关键调控作用的脂类一直还不为人所知。在这项研究中，研究人员旨在建立干细胞细胞状态与特定关键脂类的关系。

细胞形态

尽管脂类可以调节细胞状态，但是干细胞可以在不含脂类添加物的E8培养基中长期扩增并保持多能性。因此研究人员得以运用E8体系在干细胞上对脂类成分逐一进行功能分析。首先，他们研究了细胞组份中的常见脂类包括游离脂肪酸、胆固醇和维生素E。虽然游离脂肪酸和胆固醇对脂类代谢平衡至关重要，但是这些脂类并不能对细胞形态和代谢带来与AlbuMAX类似的显著变化。

基于细胞代谢物水平的PLS-DA结果

接着，他们揭示水溶性的溶血磷脂酸(lysophosphatidic acid, LPA) 才是导致细胞状态改变的主要因子。作为一个常见信号调控因子，溶血磷脂酸在同白蛋白结合后到达最佳效力，可以实现与AlbuMAX类似的效果。溶血磷脂酸让干细胞形态改变、个体体积变大、生长减慢，并使细胞整体代谢状态全面转变。与此同时，溶血磷脂酸带来转录组、表观遗传和ERK激酶磷酸化水平的显著变化。溶血磷脂酸还导致细胞骨架重组，改变了线粒体的状态并导致线粒体网络的形成。有意思的是，尽管溶血磷脂酸导致各方面的显著变化，它并未造成多能性的缺失，只是让细胞进入了一个与多能性无关的可逆转的细胞状态。

溶血磷脂酸改变细胞骨架及线粒体状态

这项研究揭示了干细胞可以在溶血磷脂酸调节下具备强大的可塑性，却不损害多能性的维持，为以后干细胞的调控和应用提供了新的工具和思路。与此同时，这项研究还触及了当前干细胞领域流行的研究方向：细胞代谢调控深刻影响干细胞多能性。有报道称常用脂类添加剂可以通过调节脂类合成途径导致一种介于naive和primed的中间态。而本研究通过系统分析，揭示这种依赖脂类代谢平衡的多能性中间态并不存在。相反，溶血磷脂酸作为一个信号调控因子，可以显著调节细胞代谢，并使代谢状态与多能性的维持在一定程度上脱钩。

图文摘要

这项研究只是脂类因子在干细胞调节研究中的一次初步的尝试。鉴于脂类因子的复杂性，它们对细胞代谢及多能性的调控依然有很多值得研究之处。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.110063