肥胖引起的代谢综合征如2型糖尿病，非酒精性脂肪肝，动脉粥样硬化等已经成为公共健康的重大挑战。超重和肥胖出现的主要原因是能量摄入和消耗的失衡。棕色和米色脂肪组织的产热作用在对抗肥胖及胰岛素抵抗等代谢紊乱中发挥着重要作用，尽管目前对棕色/米色脂肪的研究有很多，但是多种细胞因子尚未得到很好的探究。

为了探究细胞因子在肥胖及相关代谢综合征中的功能，研究人员首先系统的检测了肥胖人群和健康人群外周血清中细胞因子的表达，结果发现与正常人群相比，肥胖人群外周血中IL-27表达水平显著性下调。更重要的是，进行过胃旁路减重手术的肥胖患者外周血清中IL-27表达水平与手术前相比显著回升。在高脂饮食喂养诱导小鼠肥胖模型中，全身性IL-27信号缺失小鼠体重显著增加，葡萄糖耐受异常，胰岛素抵抗加重（图1）。  

图1. IL-27抑制肥胖和胰岛素抵抗的发展

对小鼠的整体代谢水平的检测结果表明，IL-27信号通过影响脂肪细胞产热的方式介导能量消耗。通过骨髓嵌合实验和使用不同的条件性敲除小鼠，研究人员证明了在高脂饮食诱导的小鼠肥胖模型中，IL-27信号主要通过脂肪细胞介导产热以及能量消耗，而不是通过免疫细胞。分子机制研究表明，IL-27可以直接作用到脂肪细胞，进而激活p38MAPK-PGC-1a信号通路促进产热关键蛋白解偶联蛋白UCP1的表达。

图2. IL-27调控脂肪细胞产热，抑制肥胖

IL-27是否具有肥胖治疗作用？研究人员给肥胖小鼠注射重组IL-27后发现，IL-27的注射组小鼠体重及脂肪重量显著下降，胰岛素信号敏感性显著升高，证明了IL-27可以有效治疗肥胖及肥胖引起的胰岛素抵抗。该研究为肥胖及相关代谢性疾病的治疗提供了新的靶点（图2）。

模式图：CX3CR1+细胞分泌的IL-27作用到脂肪细胞上的IL-27受体，上调P38MAPK,诱导UCP1蛋白表达，促进产热从而消耗能量，减少体重，改善胰岛素抵抗。

尹芝南教授为该工作的最后通讯作者，耶鲁大学Richard A Flavell教授、暨南大学医学部生物医学转化研究院杨恒文副研究员及暨南大学附属珠海市人民医院陆骊工教授为该论文的共同通讯作者。暨南大学附属珠海市人民医院的博士后王倩、李德海、暨南大学医学部生物医学转化研究院曹广超副研究员及暨南大学附属第一医院的石绮屏副教授为本文共同第一作者。

尹芝南教授课题组合影

尹芝南教授任暨南大学医学部生物医学转化研究院院长，于2019年10月加盟暨南大学附属珠海市人民医院任医学转化研究院院长兼学术总监。现面向海内外大量招聘青年科研人才和博士后，提供优厚待遇和充裕的科研条件，欢迎广大青年才俊发送简历至尹芝南教授邮箱（tzhinan@jnu.edu.cn）。

相关论文信息：

DOI：10.1038/s41586-021-04127-5