概率存在于并体现在生活的各个方面。在自然条件下，因果关系往往不是绝对的，而是概率性的。这种概率性反映了自然界的复杂性与不确定性。学习（包括条件反射的形成）的本质就是掌握这种复杂的因果关系，即哪些信号指示高概率事件的发生因而需要关注，哪些信号指示低概率事件从而可以忽略。一个学习成效高因而更加适应环境与改变的生物体会通过学习而把其更多的注意力放在高概率发生并能够预测的事件而不是低概率的事件上。

有意思的是，某些精神疾病（例如焦虑症和抑郁症）病人对中性信号所触发的反应或记忆会更加负面与消极。例如焦虑症患者高估负向/危险事件发生的概率，而抑郁症患者则更加倾向把中性事件/信号解释为负面（即负向认知偏差）。更好的理解这种概率关联的形成和调节的神经生物学机制对于揭示负向记忆的性质及其在大脑疾病中的作用具有重要的意义。

在这项最新研究中，作者使用经典的巴甫洛夫恐惧条件反射来模拟这种概率学习与记忆。与之前的大多数研究不同，作者将conditioned stimulus（CS，声音）与 unconditioned stimulus（US，足底电击）的相关性设为50%，以便观察低概率相关性下恐惧记忆的形成与调控。他们使用了大脑实时多通道电极记录、离体脑片膜片钳记录、光遗传学/化学遗传学调控，光纤大脑钙信号记录等多种前沿技术。在自由活动的小鼠中，观测了恐惧行为反应和相对应的神经元活动，发现低概率恐惧记忆（50% CS-US 相关性）的形成伴随着较低的对声音信号（CS）的恐惧反应。

这种降低是由于背内侧前额叶皮质（dorsomedial PFC, dmPFC)PV神经元的抑制作用增强，而导致了dmPFC的兴奋性神经元活性的降低。这种持续升高的PV神经元活动是通过与声音（CS）引起的突触输入的增强所介导的。在概率恐惧记忆（probabilistic fear memory）形成的过程中，腹侧海马（ventral hippocampus，vHPC）的激活是引起PV神经元活性持续升高所必需的。他们的数据显示CS与US的相关性不是100%时，vHPC被激活。因而vHPC在学习过程中检测CS与US的相关性而相应的调整PV神经元的活性。

研究人员首先利用三种不同概率的条件性恐惧训练(50%，75%，100%; A)，他们发现小鼠在行为上表现出相应的梯度的恐惧反应（B）。多通道神经元发电记录发现仅仅是在dmPFC出现了这种梯度反应（C），而在杏仁核（lateral amygdala）则没有（D）。进一步的光电极记录、离体膜片钳记录以及光遗传/化学遗传实验发现该梯度反应是由dmPFC PV神经元调控（E）。增高的PV神经元活性介导了概率记忆的表达，抑制dmPFC PV神经元可以影响概率记忆的编码和提取（F）。PV神经元是如何参与概率记忆的编码的？研究者发现vHPC的参与是需要的。通过光纤钙信号记录，他们发现vHPC在CS-US非匹配时会有瞬时的反应增强（G）；而利用光遗传特异性的抑制该时刻的vHPC神经元（H），则会造成概率记忆不能形成。在检测记忆表达前或者训练后马上进行化学遗传抑制都不会影响概率记忆的编码与表达。这些结果表明vHPC的激活对于概率记忆的编码是关键的。

为了弄清概率恐惧记忆的表达能否被动态调节，作者在检测声音引起的恐惧反应前，将动物进行了两小时的束缚的压力应激处理。之前的研究表明压力会影响恐惧记忆的表达。作者发现经过这样处理的小鼠对声音所引起的恐惧记忆表达更加强烈，所表现出的CS-US 相关性更接近100%(即显著增高)。这个结果显示概率记忆的表达程度受到表达时刻动物所处的情绪状态的强烈影响。即动物在较大的压力、紧张或者恐惧的状态下将与记忆相关的信号（CS）解释为更高概率发生，或者更加负面/危险。

他们进一步发现急性压力应激是通过抑制PV神经元活动而动态的增加恐惧记忆的表达强度。在更广的层面上，这个工作阐明dmPFC PV神经元在概率学习/记忆中的关键作用时通过整合不同输入而引起PV神经元的可塑性变化。鉴于PV神经元在诸多大脑疾病，特别是精神疾病中的至关重要的作用，这些发现也为理解这些疾病的机制与治疗提供了新的信息与见解。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109503