KRAS是人类恶性肿瘤中突变率最高的致癌基因之一，约占所有肿瘤的15%~20%，是肺癌、结直肠癌、胰腺癌等高死亡率肿瘤的重要癌驱动基因，KRAS突变肿瘤的治疗一直肿瘤研究备受关注的焦点领域。虽然不同肿瘤细胞均含有KRAS突变，但下游的磷酸化信号通路及各个通路之间相互代偿和反馈性调节却显示出极大的差异，加之KRAS蛋白自身的难靶向性，使得目前针对KRAS突变肿瘤的精准治疗仍面临着巨大挑战。

该研究对不同组织来源的43株KRAS突变肿瘤细胞进行了系统的蛋白质组学和磷酸化修饰组学解析，通过整合公共数据库的转录组学数据，将KRAS突变细胞株划分为三个具有不同生物学特征的亚型，鉴定得到了mRNA、蛋白和磷酸化水平的分子分型标志物，并将其成功运用于大规模临床肿瘤样本的分析。据此，将KRAS突变肿瘤病人分为预后显著差异的三个亚型，证实了本研究发现的分子分型具有显著的临床意义。

在精准分型的基础上，研究进一步利用国际通用的肿瘤细胞株公共数据完善的优势，通过分析药敏数据库（GDSC）和肿瘤细胞株基因依赖性数据库（DepMap），深入探索了KRAS突变肿瘤的潜在治疗靶标、治疗药物及药效生物标志物。特别值得一提的是，该工作基于信号通路代偿易导致治疗失败的认识，通过蛋白磷酸化组学和药敏数据的相关性整合分析，首次提出了基于“磷酸化信号通路互补策略”的联合用药预测方法，据此发现了一系列潜在的具有协同抗肿瘤作用的药物联用组合，并得到了实验证实。

进一步地，作者选取了在当前抗肿瘤新药研发领域备受关注的两个靶标组合，即组蛋白甲基转移酶DOT1L和磷酸酶SHP2，在大量细胞样本和病人来源的移植瘤模型上，证实了DOT1L抑制剂联合SHP2抑制剂能协同治疗KRAS突变肿瘤，特别是对恶性程度最高的肿瘤亚型效果显著。

最后，作者探索了二者协同抗肿瘤的机制，发现DOT1L抑制可以引起组蛋白H3K27甲基化向乙酰化修饰的转变，从而促进了Rac鸟嘌呤核苷酸交换因子PREX1的转录，进而反馈性上调了MAPK/AKT通路，使得原本对SHP2抑制剂不敏感的KRAS突变肿瘤对该类抑制剂的敏感性增强，实现了协同抗肿瘤。这一发现也进一步深化了针对KRAS突变肿瘤的“one-two punch”治疗策略的认识，提示表观遗传抑制剂的转录重塑作用可能是实现这一策略的理想药物。

图：基于多组学的KRAS突变肿瘤分子分型和精准治疗新策略

总之，该研究突破了当前分子分型研究主要依赖于基因组的研究局限，揭示了KRAS突变肿瘤在蛋白质组和磷酸化组层面的分子特征，发现了亚型特异性的精准治疗新策略，为深入理解KRAS突变肿瘤的异质性、实现精准治疗提出了创新性思路。

该工作的第一作者为上海药物研究所博士研究生刘志伟和刘璎珞，谭敏佳研究员和黄敏研究员为本论文共同通讯作者。研究得到了军事科学院国家蛋白质科学中心贺福初院士和上海交通大学李婧教授的指导和帮助。该工作得到了国家自然科学基金委创新群体、基金委重大研究计划、中科院战略先导、科技部中国人类蛋白质组学计划草图等项目的资助。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.molcel.2021.07.021