目前市场上依靠生物制造技术生产的产品种类还十分有限，许多有应用前景的合成目标物仍停留在实验室阶段，其中的重要原因之一是具有高效合成能力的菌株研发较为困难。为得到能应用于工业生产的高产菌株，需要对底盘细胞进行合理改造，调控其代谢网络，使代谢流集中于目标产物的合成途径以减少能量损失。在不影响细胞工厂复制能力的条件下，提高每个细胞的合成效率，从而最终提高目标产物的合成滴度。

该策略在低细胞密度环境下不抑制基因表达；而在高细胞密度环境下有效抑制多个基因的mRNA翻译过程。经过数学建模预测，团队筛选了转录因子LuxR的多个突变体，精确、动态调控分子伴侣Hfq的表达水平，成功实现了在不影响细胞生长的条件下有效抑制多个生长必需基因的表达水平。此外，该策略还应用于包括蒎烯（Pinene）、并环萜烯（Pentalenene）以及裸盖菇素（Psilocybin）在内的多个高价值产物的合成研究中。

团队通过挖掘48个大肠杆菌内源基因，发现还原型辅酶II（NADPH）是合成萜类产物蒎烯与并环萜烯的重要原料，并通过组合抑制手段成功将蒎烯与并环萜烯的合成滴度分别提升了365.3%和79.5%。此外，该策略还应用于吲哚类产物裸盖菇素的合成研究中，利用组合抑制手段成功将其滴度提升了302.9%，充分验证了该策略具有广泛的目标物普适性。

本项研究提出的多基因动态调控策略具有操作方便、多点调控、动态抑制、目标物普适性等特点，为提升生物合成能力、构建高产工业菌株提供了新策略和新思路。

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https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109413