神经元活动调节基因 (ARG) 表达在短期神经反应以及长期记忆形成、体内平衡和适应中起着核心作用。ARG 表达异常可能导致应激反应、学习和记忆的行为缺陷、成瘾和精神障碍（Yap and Greenberg, Neuron 2018）。ARG 表达由特定神经元刺激通过活动诱导的增强子引导。由 H3K27Ac 标记的激活的远端增强子与启动子相互作用形成增强子 - 启动子 (E-P) 环， Cohesin 介导的 E-P环促进 RNA 聚合酶 II (RNA Pol II) 募集和增强子 RNA (eRNA) 表达，从而驱动 mRNA 转录（Kim and Shiekhattar，Cell，2015）。许多染色质调节因子在 ARG 调节中发挥重要作用，但是目前还不清楚这些因子如何在功能上相互作用以调节增强子活性和转录结果。

哺乳动物ATP 依赖性染色质重塑 BAF （BRG1/BRM associated factors）复合物 由核心 ATP 酶亚基 BRG1/SMARCA4 或 BRM/SMARCA2 和 10-12 个紧密相关的亚基构成，利用来自 ATP 水解的能量来调节染色质结构和调节转录。BAF 亚基的突变可以导致神经发育疾病和精神障碍，包括自闭症。前期研究显示，神经元特定 BAF 复合物在 ARG 调节中起着重要而复杂的作用(Qiu and Ghosh, Neuron 2008; Wenderski et al., PNAS 2020; Wu et al., Neuron 2007; Zhang et al., MCB 2016).。然而，目前尚不清楚 BAF 复合物如何在基础和激活的神经元条件下执行特定功能。

在这项研究中, 吴江实验室通过遗传学、分子生物学，基因组学和蛋白质组学方法的结合发现了 BRG1 在响应神经元活动的增强子激活中的功能的分子机制（图1）。神经元去极化触发的 钙离子信号在两个方面激活 ARG 诱导中的 BRG1 功能：增加 BRG1 向诱导型增强子的募集和诱导 BRG1-S1382 磷酸化。神经元刺激后，BRG1 以 H3K27Ac 依赖性方式被募集到增强子。BRG1 通过影响 cohesin 结合、增强子-启动子环化、RNA 聚合酶 II 募集和增强子 RNA 表达来调节增强子基础活性和诱导性。BRG1-S382是一个可由多种神经元刺激诱导的对 CaMKII 抑制敏感的丝氨酸磷酸化位点。BRG1 磷酸化不影响 BRG1 与 DNA 的结合，但会通过影响其与多种转录辅助因子的相互作用而调节 BRG1 介导的转录结果，这包括 NuRD 阻遏蛋白复合物和Cohesin复合物。

图1.神经元活性诱导BRG1磷酸化在调控转录增强子激活中的机制（Kim et al., Cell Reports 2021）。

使用具有敲入突变的小鼠，该研究显示非磷酸化 BRG1 有助于在基础条件下将增强子维持在低活性状态，但无法有效诱导活性依赖基因，而拟磷 BRG1 增加了增强子基础活性和诱导性。此外， BRG1 磷酸化突变小鼠显示应激诱导的 ARG 表达缺陷和焦虑样行为。因此，此研究揭示了一种通过 BRG1 磷酸化将神经元信号与增强子活动联系起来的机制。这也对了解染色质重塑因子 在神经发育和可塑性中的功能有重要的意义。

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https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.109357