急性髓系白血病（AML）是一类起源于造血干/祖细胞、由多基因突变导致的恶性克隆性血液系统疾病。受体酪氨酸激酶FLT3是AML中突变率最高的信号通路分子，其内在串联重复插入所致的激活型突变FLT3-ITD在AML患者中所占比例高达30%。大量研究表明，野生型FLT3蛋白大部分位于细胞膜和高尔基体，主要激活PI3K/AKT和RAS/ERK信号通路；而ITD突变型FLT3蛋白定位于内质网，主要激活STATs信号通路，其具体原因是该领域一直困惑的问题。

棕榈酰化作为一种可逆性的蛋白质翻译后修饰，广泛参与蛋白定位和下游信号分子的调控，最近备受关注。童为教授课题组通过比对FLT3的氨基酸序列、生物信息学分析和APE检测后证实：野生型、ITD突变型和D835Y突变型FLT3蛋白都会发生棕榈酰化，其修饰位点是第563位的半胱氨酸（C563）。

而FLT3的棕榈酰化是如何被调控的呢？作者对23种棕榈酰转移酶（ZDHHCs）进行了筛选和鉴定，并分析了多种白血病细胞系中ZDHHCs的表达情况，发现ZDHHC6不仅在白血病细胞中广泛表达，并且ZDHHC6可与FLT3蛋白结合，干预ZDHHC6的表达后FLT3的棕榈酰化水平发生显著变化，并进一步证实ZDHHC6是调控FL3-ITD棕榈酰化修饰的关键酶。

功能方面，作者利用Crispr敲除、Crispr内源基因点突变和Luciferase细胞标记等技术手段，突破性地发现棕榈酰化修饰是导致FLT3-ITD内质网定位和下游信号通路改变的关键因素，抑制其棕榈酰化后，FLT3-ITD可自由转运至高尔基体和细胞膜，从而同时激活PI3K/AKT、RAS/ERK和STATs信号通路，促进AML细胞的增殖，加速白血病的恶化。

更重要的是，在临床转化方面，作者利用免疫缺陷小鼠模型和人原代AML细胞证实：联合使用去棕榈酰化抑制剂和FLT3抑制剂在减缓FLT3-ITD类型白血病的进展方面具有显著的药物协同作用。因此，该项研究不仅揭示了FLT3-ITD的细胞定位之谜，而且为FLT3-ITD突变型白血病的治疗提供了新的思路。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1182/blood.2021011582