运动已经被广泛地证明可以维持和恢复机体、组织、细胞和分子水平的内稳态，以预防或抑制多种疾病如肿瘤、心脏病、高血压、糖尿病等。而术前运动疗法 (Pre-operative exercise therapy) 也被报道可以有效缩短病人术后恢复及住院时间，其中一个主要的机制是运动可以系统的提高患者术前的心血管储备能力，从而提高全身应对系统性失调的耐受。然而，目前针对术前运动疗法保护肝脏等局部器官免受炎症损伤的研究还十分缺乏，阻碍了这种易于使用且兼具经济性的非药物治疗策略的广泛应用。了解术前运动疗法的潜在机制将有助于充分发挥其潜力，更重要的是，有助于针对运动不耐受患者研究设计潜在的药理学治疗靶点。

本文作者重点关注肝脏手术过程中的炎症反应及肝脏损伤。肝脏缺血再灌注(Liver ischemia/reperfusion injury, I/R) 损伤常见于肝移植、肝脏部分切除术、失血性休克等，是困扰手术成败和导致患者死亡的重要原因。现有治疗策略在预防肝脏I/R损伤或显著逆转肝脏I/R损伤等方面收效甚微，因此，对于接受肝脏手术的患者，尤其是有肝功能减退等既往肝病背景的患者，尤其需要更为可靠、有效的治疗方法。

作者使用小鼠肝脏I/R损伤模型，模拟临床肝脏手术中I/R损伤，发现4周的术前有氧运动可以显著保护肝脏免受肝脏I/R后的炎症损伤，这种保护效果在完成术前运动疗法后的7天内仍然存在。作者更进一步利用单细胞测序 (Single-cell RNA sequencing, scRNA-seq) 及基于质谱流式细胞术 (CyTOF) 等技术进一步研究发现运动对肝脏免疫微环境有影响。即参与术前运动的小鼠肝脏巨噬细胞即枯否细胞（Kupffer Cells, KCs）显著增加，且运动组促使小鼠肝脏KCs具有显著抗炎表型。

单细胞测序结果揭示肝脏免疫细胞微环境，并发现0群为运动小鼠肝脏特有KCs，2群则为对照小鼠肝脏特有。

运动训练已被证明能够启动多种细胞的代谢重编程，如在动物模型中，通过改善老年小胶质细胞（中枢神经系统巨噬细胞）糖酵解的增加，提高老年动物的认知能力。免疫细胞的代谢状况对其炎症表型至关重要，例如，促炎巨噬细胞通过有氧糖酵解获得能量，而抗炎巨噬细胞通过氧化磷酸化获得能量。基于此，作者使用Seahorse及Metabolomics等技术更进一步分析运动前后肝脏KCs，研究发现，运动对肝脏KCs的代谢环境有影响，即术前运动可以使巨噬细胞获得能量的的方式由促炎的有氧糖酵解转变为抑制炎症的氧化磷酸化。

Trained Immunity是指固有免疫系统获得免疫记忆，即当固有免疫细胞在遇到第一次“刺激”时经历长期的功能重编程后返回到非激活状态下，如果遇到第二次“刺激”，则会强劲地重新激活，并展示出高度的适应性免疫特性。研究机制发现运动增加了Itaconate的水平。Itaconate是TCA循环中的一种抗炎代谢产物。Itaconate通过Nrf2分子信号通路将KCs“训练”成具有抗炎作用的巨噬细胞，即运动通过对Itaconate的代谢重编程诱导出肝脏KCs获得具有抗炎作用的trained immunity，最终改善肝脏I/R后的炎症损伤。

 Metabolomics结果揭示术前运动诱导KCs TCA循环的代谢重编程。

“我们都知道运动有益身体健康，但我们对运动对身体的保护机制，特别是对局部器官的保护机制，还是不清楚的。”文章的主要通讯作者，俄亥俄州立大学詹姆斯肿瘤医院肿瘤外科黄海助理教授说，“我们的研究发现了运动通过代谢重编程，使肝脏巨噬细胞这样的固有免疫细胞获得免疫记忆来对抗手术应激造成的炎性损伤。这使我们对运动对肝脏的保护机制有了新的认识。”

“我们的研究为临床应对手术应激提供了新的思路，也发现了相应的细胞和分子靶点，可用于潜在的药物开发来模拟这种术前运动治疗策略，使运动不耐受的患者也能受益。”黄海助理教授表示，“也希望通过我们的研究来再次呼吁大家坚持运动是对健康有益的”。

相关论文信息：

DOI：10.1038/s42255-021-00402-x