染色质基因组内小片段DNA重复序列异常扩增（又叫微卫星重复扩增，microsatellite expansion），常常导致一系列神经或肌肉疾病，如脊髓小脑共济失调症（Spinocerehenar ataxia, SCA），亨廷顿舞蹈症（Huntington disease, HD），肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis, ALS），额颞叶痴呆（Frontotemporal dementia, FTD），和肌肉萎缩症（Muscular Dystrophy, MD）等，多数表现为运动障碍。微卫星重复扩增疾病虽然属于罕见病，但至今共发现40多种。其中在ALS/FTD病人中，C9ORF72基因内含子存在大量异常重复的GGGGCC序列，是目前最常见的致病因素。

C9ORF72基因突变导致疾病的病理机制之一是由于内含子区域的GGGGCC重复片段能够不依赖ATG启动子进行翻译，生成毒性二肽重复蛋白。其中多聚甘氨酸-丙氨酸（poly-GA）是患者脑中含量最高的二肽重复蛋白，而且在神经元内倾向形成蛋白聚集体，与神经退行性疾病的蛋白异常聚集特征非常类似，提示poly-GA可能是病人神经元长期退行病变过程中的主要致病因素。目前poly-GA聚集体的体内清除机制并不清楚。

研究发现，在病人体内，poly-GA聚集体能够招募ALS/FTD的另一个致病因子UBQLN2，后者促进poly-GA聚集体的清除，体内外减少其神经毒性。分子伴侣蛋白HSP70存在于GA聚集体中，其中HSP70的泛素化能够帮助UBQLN2识别不能泛素化的底物，从而促进UBQLN2-HSP70-GA复合物的形成和poly-GA的清除。打破UBQLN2与HSP70的结合，或者UBQLN2病人突变体降低两者结合，将抑制poly-GA聚集体的清除。在低副作用的相对安全浓度下，通过坦螺旋霉素提高HSP70表达量，可清除病人神经元的poly-GA聚集体。并且在小鼠发病后给药，可有效缓解小鼠的运动障碍。

通过该课题研究，有助于我们深入了解不同致病因子协同作用导致ALS/FTD的发病新型机制，为干预治疗提供新的思路。该研究对其他微卫星重复序列疾病和神经退行性疾病的致病机理也有一定的借鉴意义。

浙江大学的沈承勇研究员和中科院生物与化学交叉研究中心的王文元研究员是该论文的共同通讯作者。浙江大学的张克兢、王爱莲、钟可可为论文共同第一作者。

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https://doi.org/10.1016/j.neuron.2021.04.023