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重磅推荐!中外科学家合作构建灵长类基因组数据分析的新模式

已有 2131 次阅读 2021-4-29 09:12 |个人分类:小柯生命|系统分类:论文交流

近期,以我国科学家为主导,中外科学家共同合作,以绒猴为模式,首次用新方式对该非人灵长类动物全基因组数据进行分析和组装,为高质量基因组分析提供了新模式。北京时间2021年4月28日晚23时,该重量级成果发表于《自然》杂志


研究组通过直接比较父母本的同源染色体,获得了父母本单倍型遗传差异的完整图谱,鉴定出了狨猴特有的染色体结构变异和Y染色体的快速演化特征,并通过和人类退行性疾病相关基因的比较,确定了狨猴作为生物医药模式物种的遗传优势。


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据介绍,本次研究涉及到的普通绒猴是原产地在南美的小型灵长类哺乳动物,成年的个体只有手掌大小,是医学研究常用的模式动物。“狨猴与人类在解剖学、生理学和药物代谢方面具有许多共同特征,因此能开发出多种医学研究模型。这些模型可以应用到神经退行性疾病、生殖生物学、药物动力学及药物的毒性筛查、干细胞研究、自身免疫性疾病、感染性疾病等多方向的研究中。”论文第一作者,深圳华大生命科学研究院和哥本哈根大学联合培养的博士生杨琛涛进一步解释说,“因此,对狨猴高质量遗传信息的解读,对于推进人类疾病研究非常重要。”

 

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图1:普通狨猴(华大基因 供图)

 

“正常人的体细胞内有46条23对染色体,但传统方法在测序后只能组装出22条常染色体再加上XY染色体,也就是24条。”杨琛涛说。他介绍,染色体DNA是很长的生物大分子,由四种碱基按照特定的顺序排列,这些独特的排列顺序代表了生物的遗传信息。DNA测序时,无法对整条DNA分子进行测序,而是采用分而治之的方法先获得大小不同的数据片段,然后通过算法将这些数据组装成完整的染色体DNA信息。“个体的染色体是成对存在的,一条来自父亲,一条来自母亲,两条对应的常染色体演化起源相同、序列相似,但又存在遗传差异。组装时,在某些有差异的区域算法无法区分它们,这时候只能随机保留其中一条的数据。比如两条1号染色体的数据,最终会拼接成1条父母本‘嵌合’的1号染色体。”

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图2:子代个体的两套染色体一套来自于母亲,一套来自于父亲。传统组装策略获得的是遗传信息混合的基因组,新策略则可以通过父母本特异的序列得到遗传自父母本的两套完整的基因组数据(杨琛涛和周旸 绘)

 

“我们在狨猴基因组测序中首次尝试了新的方法。”论文共同第一作者,深圳华大生命科学研究院周旸说,“利用被测个体的父母本的测序数据进行遗传信息区分,我们的算法可以完美地将两条同源染色体分别组装出来。这样,我们就能获得全部染色体的遗传数据,这是一个很大的进步。相关的方法,未来可以应用到包括人类在内的更多物种的分析中。”


“得益于新的高质量染色体数据,我们终于有机会能够对来自父亲和来自母亲的两套染色体进行直接地比较。”杨琛涛表示,“如果考虑到所有类型的遗传变异,单个个体的基因组杂合率要远远高于过去传统方法所预测的结果。另外,有意思的是,来自父亲的种系突变是来自母亲的两倍。这可能与卵细胞和精子的形成过程中细胞发生复制分裂的次数不同有关。”


“我们也对狨猴生物学进行了分析。”周旸补充,“我们发现狨猴的Y染色体上比人多出了一段雄性特异性序列,而且一些参与人类精子形成的基因在狨猴中丢失或者失去功能,这些变化可能与狨猴一夫一妻制的形成相关。我们也发现了一些卵细胞发育、卵巢功能相关的基因在狨猴里累积了许多有利于自然选择的变异,可能与狨猴更容易产下双胞胎的生殖方式有关。”


“2021年是人类参考基因组草图序列公布20周年。但如何构建参考基因组序列仍是当前基因组研究的重点攻关领域。基因组中包含大量与健康、疾病和表型相关序列,对这些序列的研究有赖于基因组序列的准确度。近几年对基因组序列功能的研究对获得更高质量基因组提出了的新要求。完美参考基因组序列的定义也一直随着测序技术发展而更新。在此我们对二倍体物种完美基因组序列提出了新的标准,即二倍体细胞中的两套基因组应分别独立组装到染色体水平并含有极少的测序漏洞。本次研究我们论证了实现这一目标的可行性”,该研究的通讯作者,深圳华大生命科学研究院、中国科学院昆明动物研究所及丹麦哥本哈根大学的张国捷教授总结说,“另外,高质量的狨猴基因组也利用这个物种作为动物模型的医学研究提供重要遗传数据”。

 

通过对狨猴这个生物医学模式物种的基因组测序和组装,研究团队展示了新型测序组装技术极大的应用潜力。这类型技术有望在未来,通过精准医学的实施,利用遗传信息根据每个人独特的遗传特征来定制干预措施,以预防和治愈从精神疾病到癌症的疾病。


相关论文信息:

10.1038/s41586-021-03535-x





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