下丘脑伸展细胞（tanycytes）位于第三脑室底部的正中隆起（median eminence，ME），这里是下丘脑和垂体的连接纽带，具有重要的生理意义。伸展细胞参与调控多种功能，包括内分泌输出、血源性分子输入、代谢平衡和机体衰老等，对哺乳动物机体稳态的维持具有举足轻重的作用。

因为伸展细胞显著表达神经前体细胞标志物，伸展细胞最近被认为是成年哺乳动物大脑中潜在的体干细胞。过去的研究显示体干细胞一般具有自我更新、再生和致瘤的能力，但伸展细胞是如何维持自身的稳态，以及这种稳态的失衡在多大程度上促进了癌症等疾病的发生，这在很大程度上还不为人所知。

为了解开伸展细胞的神秘面纱，研究人员通过单细胞转录组测序分析，将视网膜和前神经折叠同源框转录因子（Rax）确认为ME中伸展细胞的特异标志物（图1）。因此，研究人员利用Rax-CreER^T2小鼠，进行谱系追踪，并操纵伸展细胞的生物学属性，探索Rax⁺伸展细胞的分子特性及再生和致瘤潜能。

图1. Rax是ME中伸展细胞的特异标志物。a.利用单细胞转录组技术将ME中的细胞进行分群。b-c.Rax在伸展细胞中的特异性表达。

吴青峰团队结合生物信息学分析和谱系追踪等技术揭示了Rax⁺伸展细胞在很大程度上处于静止状态（图2a-b）。通过机械性损伤以及白喉毒素诱导的遗传性损伤两方面的实验，研究人员发现了伸展细胞在神经损伤后迅速能够进入细胞周期进行自我更新和再生（图2c-d）。

图2. Rax⁺伸展细胞的静态特性和再生潜能。a-b.谱系追踪验证Rax⁺伸展细胞处于静止状态。c-d.Rax⁺伸展细胞在损伤后进行自我更新和再生。

通过对单细胞转录组数据库的分析，研究人员发现Igf1r是一种在伸展细胞中特异表达的受体酪氨酸激酶（RTK）。Rax⁺伸展细胞中Igf1r的缺失导致伸展细胞数量大幅减少，影响其自身的维持并导致损伤后的组织修复受损，揭示了Igf1信号通路在损伤后的组织修复中是必需的（图3）。

图3. Igf1信号通路对于伸展细胞的维持和修复是必需的。a.Igf1r在伸展细胞中特异表达.b-c.Igf1r的缺失导致伸展细胞数量大幅减少。d-e.Igf1r的缺失导致损伤后的组织修复受损。

体干细胞不仅能在损伤后维持自身的干细胞性和组织稳态，另一个重要特征是其成瘤性，但伸展细胞的致瘤能力从未被报道过。临床上，颅咽管瘤是一种良性但具有侵袭性的颅内肿瘤，发生于下丘脑和垂体之间，分为釉质型和乳头型。乳头型颅咽管瘤在成人中发病率较高，经常由Braf^V600E体细胞突变驱动。

图4. Rax+伸展细胞可能是乳头型颅咽管瘤的起源细胞。a-b.BrafV600E的致癌激活导致肿瘤形成。c.Rax+伸展细胞是肿瘤的起源。

考虑到颅咽管瘤的解剖位置在下丘脑和垂体之间，研究人员想知道ME中的Rax⁺伸展细胞是否参与了其形成。出乎意料的是，将Braf^V600E突变引入伸展细胞，其致癌激活足以将Rax⁺伸展细胞转化为疯狂分裂的肿瘤细胞，驱动肿瘤形成，这表明伸展细胞具有致瘤潜能。且该肿瘤的解剖位置、基因突变和病理特征与乳头型颅咽管瘤非常相似，提示下丘脑Rax⁺伸展细胞可能是乳头型颅咽管瘤的起源细胞（图4）。

图5. 下丘脑伸展细胞的再生和致瘤潜能示意图。

综上，吴青峰团队研究发现，ME中的Rax⁺伸展细胞在平时大多处于静止状态。当受到神经损伤时，它可以从静止状态过渡到活跃状态，从而实现组织再生。在组织修复的过程中需要伸展细胞中的Igf1r信号。同时Rax⁺伸展细胞易受Braf致癌基因激活的影响，显示出致瘤潜能(图5)。

这些发现共同揭示了伸展细胞的再生和致瘤潜能，并建立了颅咽管瘤小鼠模型，这可能为再生医学和中枢神经系统癌症治疗开辟了一条途径。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41467-021-22640-z