肿瘤的产生往往伴随着核糖体功能的异常激活，揭示其中重要的调控因子和潜在的作用机制是癌症治疗的关键。核糖体的生物合成是一个受到精密调控的复杂进程。整个过程从核糖体RNA（rRNA）的转录起始，通过一系列的转录和转录后调控步骤，最终形成完整的核糖体。其中，rRNA上的表观遗传修饰起到了稳定rRNA和确保翻译保真性的作用，对核糖体功能的正常发挥至关重要。

作为最常见的rRNA修饰，2′-O甲基化（2′-O-Me）存在于超过100个已知的人类rRNA位点，对核糖体正常行使翻译功能发挥了重要影响。核仁纤维蛋白FBL是唯一已知的催化2′-O-Me的甲基转移酶，它能够与其他三个蛋白和核仁小RNA（snoRNA）形成小核仁核糖核蛋白复合物（snoRNP），进而对rRNA进行位点特异性修饰。

EZH2是多梳蛋白抑制复合体PRC2的核心组分。它的传统功能是作为组蛋白甲基转移酶催化H3K27me3修饰，进而抑制靶基因转录。作为具有代表性的原癌基因，EZH2在包括前列腺癌，乳腺癌在内的多数实体肿瘤中高表达。然而，现有研究主要集中在EZH2的转录调控功能对癌症发生发展的影响，对于EZH2在翻译水平的调控目前还鲜有报道。

首先，作者利用免疫共沉淀偶联质谱的方法发现FBL是潜在的EZH2结合蛋白。通过实验证实，EZH2能够和FBL在细胞核中直接相互作用。截断体免疫共沉淀实验证明FBL的RB 结构域和EZH2的CXC结构域结合。功能研究发现，敲低EZH2能够抑制rRNA 上的2‘-O-Me水平，且这种抑制效果依赖于EZH2和FBL的相互作用。利用高通量测序RiboMeth-seq 结合生物信息学的分析，发现EZH2 对rRNA上的2‘-O-Me修饰的影响同样具有位点特异性。进一步研究发现，EZH2能通过调控2‘-O-Me促进IRES介导的翻译起始，并对包括XIAP, MYC, IGF1R在内的多个前列腺癌重要癌基因的IRES序列进行激活。

机制研究发现，EZH2不影响FBL的蛋白表达水平，但是能显著促进FBL和snoRNP另一关键组分NOP56的结合，而FBL与NOP56的结合是snoRNP组装的关键步骤。作者进一步证实了EZH2能同时通过不同结构域同时与FBL和NOP56相互作用，进而募集两个蛋白互相结合，从而加速snoRNP组装和后续的2‘-O-Me修饰。

图：文章机制概述。

上述发现强烈预示了EZH2能够同时进行转录调控和翻译调控。作者通过多种实验方法证实了EZH2对前列腺癌细胞的翻译水平的促进作用。同时，通过对EZH2敲降的细胞进行Ribo-seq 测序（核糖体保护的RNA测序），发现EZH2能在不改变mRNA水平的条件下对大量下游基因进行表达调控。进一步研究发现，EZH2翻译调控的基因集合与FBL翻译调控基因集合具有很显著的重叠，且这些重叠基因能够聚集到共同的细胞信号通路。

作者接下来以前列腺癌重要原癌基因XIAP为例证实了EZH2能够通过激活XIAP mRNA上的IRES，在不改变XIAP转录水平的条件下促进XIAP的IRES依赖的蛋白表达，进而促进前列腺癌细胞抵抗凋亡的能力。

这项研究证明了EZH2能够同时通过PRC2依赖的转录调控和PRC2不依赖的翻译调控从两个方向决定下游基因的表达水平。这为后续靶向EZH2的癌症治疗研究提供了新的思路。

相关论文信息：

https://dx.doi.org/10.1038/s41556-021-00653-6