造血干细胞（Hematopoietic stem cell, HSC）是一类具有高度自我更新、多向分化和重建整个血液系统的细胞。为了维持造血干细胞的长期造血重建能力，大部分的造血干细胞栖息在低氧的环境中，并处于静止状态。然而，在增殖及自我更新的压力下，氧化应激对HSC的调控机制仍不清楚。

研究人员发现，增殖压力下造血干细胞中NO及SNO的水平明显升高，同时伴随着大量蛋白聚集的累积。以上结果提示，NO及SNO对增殖压力下造血干细胞具有一定的调控作用。

图文摘要

利用调控蛋白去亚硝基化酶缺失的小鼠（GSNOR KO）进一步研究发现，稳态情况下GSNOR缺失的小鼠造血系统表型正常。然而，在增殖压力下，GSNOR KO的HSC造血重建能力下降，自我更新能力减弱。研究人员通过质谱，流式细胞术等方法检测到GSNOR KO的HSC中NO及SNO水平明显升高。与此同时，GSNOR KO HSC中还发现了细胞聚集体的累积及大量的细胞凋亡。

他们用NO的抑制剂L-NAME处理，发现GSNOR KO小鼠的造血重建能力及自我更新能力均明显增强。同时，给予帮助蛋白折叠的分子伴侣TCA处理及在GSNOR KO小鼠中敲除诱导凋亡的Chop基因，均能明显改善GSNOR KO小鼠的造血重建能力。

概念图：GSNOR调控增殖压力下造血干细胞中蛋白亚硝基化（SNO）与NO的平衡。倒影中当鸟在桩上的时候，木桩保持平衡，鸟飞走后，木桩出现失衡。鸟代表GSNOR，木桩的平衡是NO和SNO。

蛋白质巯基亚硝基修饰是细胞内信号转导途径的重要介体。该研究显示再生应激下HSC中蛋白质巯基亚硝基化和蛋白质聚集水平增加，敲除GSNOR细胞中，多种热休克蛋白HSP60、HSP70和HSP90巯基亚硝基化修饰水平显著增加。该研究还报道了HSP90在GSNOR敲除细胞中的M结构域（Cys521/590/591）新的巯基亚硝基化残基修饰并证明它们可以影响HSP90的蛋白质折叠功能，引起蛋白质聚集。通过突变HSP90的亚硝基化残基逆转巯基亚硝基化修饰可以显著改善GSNOR敲除引起的蛋白质聚集。鉴于GSNOR缺乏可能通过增加多种蛋白质的巯基亚硝基化修饰参与蛋白质聚集，接下来继续寻找GSNOR调节未折叠蛋白质反应的其它关键靶点也是非常有意义的。

这项研究的发现揭示了GSNOR介导的蛋白亚硝基化与Chop介导的未折叠蛋白反应在再生过程中调节HSC活性之间的机制联系。该发现进一步强调了在增殖应激下适当调节HSC的蛋白稳态的重要性，这对于体内维持HSC应激反应十分重要。在增殖压力下，改变蛋白亚硝基化修饰可能有助于实现HSC功能扩增，而不会影响其存活。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108922