在众多肿瘤类型中，大约50%的肿瘤患者是由于p53抑制肿瘤功能的丧失导致的。CD8+T细胞在肿瘤免疫中起到核心作用，是癌症患者治疗效果和预后的决定性因素。尽管目前MDM2-p53功能在肿瘤细胞中进行了详尽的解析，但是该信号通路是否调控CD8+T细胞介导的肿瘤免疫尚不清晰。这也极大地阻碍了相关治疗策略的开发和应用。

为了解析MDM2-p53信号通路在T细胞中的功能，研究人员分别构建了特异性敲除T细胞中MDM2和p53 的小鼠模型。体内体外实验表明，MDM2 调控CD8+T 细胞的存活和功能不依赖于p53活性。进一步的研究发现MDM2调控CD8+ T细胞中STAT5稳定性，对于有效的抗肿瘤免疫至关重要。机制研究表明，MDM2阻止c-Cbl和STAT5的结合，减少了c-Cbl介导的STAT5降解，并增强了肿瘤浸润CD8+T细胞中STAT5的稳定性。

c-Cbl-MDM2-STAT5信号轴调控T细胞介导的肿瘤免疫的功能机制模式图。

从药物的角度，研究人员利用靶向p53和MDM2相互作用小分子药物APG-115，显著抑制肿瘤的生长。同时，APG-115可诱导CD8+ T细胞中的MDM2表达，稳定STAT5表达，增强肿瘤浸润CD8+T细胞功能，并与免疫疗法协同作用，而与肿瘤p53的状态无关。此外，MDM2的丰度与癌症患者的T细胞功能和IFNγ信号有关。因此，靶向p53和MDM2相互作用小分子药物的疾病适应症可以扩展到p53突变的肿瘤，从而大幅度增加此类药物治疗适应症。

密西根大学王少萌教授为这一课题的关键合作伙伴。王少萌教授为APG-115设计者。APG-115经密西根大学授权给亚盛药业，已经进入临床试用。

这项研究发现了E3泛素连接酶MDM2和p53相互作用通路是重要的T细胞免疫治疗靶点。MDM2具有T细胞的内在作用。人们惯常认为MDM2 和 p53相互作用为肿瘤生物学通路。这一研究完全刷新了人们的认识，为相关肿瘤患者的免疫治疗提供了新的理论基础。

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https://doi.org/10.1038/s41590-021-00888-3