人大脑中包含有数百亿个神经元细胞，这些细胞通过特殊的结构进行相互连接，形成交错、复杂的神经网络，接收和传递各种信息，掌控着人们的学习、记忆、运动、情绪等各个方面。这些特殊的神经元细胞间连接结构被称为突触，由突触前膜、突触间隙和突触后膜构成。当神经信号到达突触前膜时，囊泡包裹的神经递质从突触前膜特定的活性区域释放至突触间隙；这些神经递质进而被突触后膜受体接收，从而完成神经信号由一个神经元细胞到下一个靶细胞的传递。

大量的研究发现，突触的形成和维持如果出现异常，会引发自闭症、精神分裂症、老年痴呆等一系列严重的神经疾病。

在突触的形成过程中，需要招募大量的突触相关蛋白质，在突触前膜上聚集、组装，最终形成囊泡释放的特定区域，即活性区。这些蛋白质包括各种支架蛋白、酶、黏附因子及离子通道蛋白。

魏志毅课题组的科研助理梁明福和研究助理教授谢兴巧从2006年报道的liprin-α 的遗传突变得到启发，综合利用生物化学、结构生物学和细胞生物学的方法，发现该突变可触发liprin-α的高聚化自组装，提出了liprin-α通过卷曲螺旋结构形成高聚体的动态组装分子模型。余聪课题组的博士研究生晋高伟进一步发现，高聚化的liprin-α可以促进另一个活性区核心蛋白ELKS通过液-液相分离形成蛋白凝聚物，揭示了liprin-α和ELKS在形成活性区域介导众多蛋白质聚集的分子机制。

2019年，张明杰院士团队报道了活性区蛋白RIM和RIM结合蛋白（RIM-BP）可以发生相分离，聚集电压门控钙离子通道VGCC（Wu et al. Mol Cell 2019），在活性区内形成释放神经递质囊泡的功能区域。RIM可以结合liprin-α、ELKS和VGCC，而ELKS和VGCC无法同时结合RIM。因此，由RIM/RIM-BP形成的蛋白凝聚物和由ELKS/liprin-α形成的蛋白凝聚物之间的相互作用将决定VGCC通道蛋白在活性区的分布，有助于实现活性区内部各区域不同的功能。

魏志毅和余聪研究团队分析了不同蛋白在这两种凝聚物共存情况下的分布情况。他们发现liprin-α可以促进RIM富集于ELKS形成的凝聚物，却能够抑制ELKS进入RIM/RIM-BP所形成的蛋白凝聚物；另一方面，即使富集了RIM的ELKS凝聚物依然缺乏招募VGCC的能力。

Liprin-α介导突触前膜多种活性区蛋白进行模块化和区域化组装的分子模型示意图。

突触前膜活性区的组成蛋白众多，蛋白间相互作用关系复杂，而活性区功能的发挥依赖这些蛋白有序组装，在活性区内形成不同功能模块。该项研究通过细致分析活性区核心蛋白liprin-α调控液-液相分离的能力，揭示了在突触前膜中，liprin-α如何通过精细调控活性区蛋白在不同蛋白凝聚物中的分布来实现活性区内部区域的模块化和区域化组装、完成神经信号传递过程，有助于我们深入理解突触前膜活性区的形成和功能发挥背后复杂的分子机制。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108901