研究表明Rheb（一种Ras样的小GTPase）通过与线粒体外膜上的转位酶Tom20相互作用，动态转运到线粒体基质，正向调节丙酮酸脱氢酶(pyruvate dehydrogenase ，PDH)复合物的活性，影响线粒体能量产生。PDH催化丙酮酸转化为乙酰辅酶Ａ，这是细胞呼吸中的一个不可逆反应。敲除细胞中的Rheb基因可以增加磷酸化的PDH (失活PDH)，减少乙酰辅酶Ａ和ATP的产生。

该研究小组在2011年曾报导Rheb是活化mTORC1不可缺少的元件(Developmental Cell)，那么mTORC1是否参与Rheb调节线粒体PDH的活性？

令人惊讶的是，在细胞培养基中添加mTORC1抑制剂，雷帕霉素和torin1，并没有改变PDH的磷酸化状态和活性。进一步研究发现，在细胞中分别选择性敲除mTOR和raptor，并不能影响PDH活性。

以上结果表明，Rheb调节的PDH磷酸化水平与mTORC1无关。实验证明Rheb可以通过与PDH磷酸酶(PDP)的结合来激活PDH，而且Rheb可以稳定PDP与PDH复合物的相互作用。

Rheb-PDP-PDH信号轴提示Rheb也存在于线粒体，特别是线粒体基质中。为了验证Rheb在线粒体基质中的定位，采用亚细胞器分离技术和邻近蛋白连接技术（Proximity Ligation Assay， PLA）显示，Rheb可以结合到线粒体基质中的PDP上。

Rheb调节线粒体乙酰辅酶Ａ的产生可能具有广泛的生物学意义。本次研究表明神经元活动诱导Rheb表达从而激活PDH，这一过程是神经活动诱导神经元能量产生的重要机制。Rheb不仅在神经元中可以通过PDH调节能量代谢，也在肝细胞中有类似的作用，提示调控PDH活性可能是细胞调节能量产生的普遍机制。

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https://doi.org/10.1016/j.devcel.2021.02.022