乳腺癌是全球最常见的女性肿瘤而且发病率还在继续持续上升 。乳腺癌包括雌激素受体 (estrogen receptor，ER) 阳性，人表皮生长因子受体2 (human epidermal growth factor receptor 2，HER2) 阳性和三阴性乳腺癌等几个亚类。其中ER阳性和HER2阳性乳腺癌为最主要的发病类型，分别占据临床病例的75%和20%左右。虽然针对ER或HER2 的靶向治疗在临床上被广泛应用，但是还是存在副作用，耐药性和高复发等难点 (1)。

HER2阳性乳腺癌是一类预后差和容易发生转移的乳腺癌亚类，并且经常对HER2靶向治疗产耐药性。在HER2阳性乳腺癌细胞中，HER2基因的扩增导致了HER2蛋白的高表达以及乳腺肿瘤的发生。在HER2扩增子的同一染色体区域，还有大约十几个其他基因，其中包括MED1，会与HER2一起在乳腺癌中扩增。

但是目前尚不清楚是否任何这些共同扩增的基因会与HER2合作，在乳腺癌的发生，转移和耐药性中发挥作用 (2)。此前通过临床样本分析、构建基因功能缺失小鼠模型以及耐药性试验，该团队已经报道了MED1对ER阳性乳腺癌 及ER靶向治疗耐药性的重要作用 (3, 4)。

为了进一步研究 MED1共表达在HER2阳性乳腺癌中的功能， 本研究构建了一个新型小鼠乳腺癌模型（MMTV-HER2/MMTV-MED1）。与此前的HER2 乳腺癌小鼠模型相比，这一新的HER2阳性乳腺肿瘤模型在乳腺上皮细胞中同时高表达HER2和MED1。进一步分析表明它们在这一模型中的蛋白表达水平与人类HER2阳乳腺癌细胞和临床样本非常类似。

利用此模型， 研究人员发现，HER2和MED1可以相互促进彼此的表达及功能，从而驱动癌细胞的生长、肿瘤干细胞的形成以及肿瘤的转移。此外，与对照组相比，MED1高表达同时也降低了乳腺癌对HER2靶向治疗的敏感性；而通过RNA干扰技术特异性的降低 MED1表达可以显著提高人源乳腺癌细胞对HER2靶向治疗的敏感性。

图1: MED1 和HER2协同促进乳腺癌的形成、转移和耐药性模式图。

通过RNA-Seq和ChIP分析，研究人员进一步发现并鉴定了MED1的关键下游分子Jab1。Jab1为COP9信号复合体（COP9 signalosome，CSN）的一个关键亚基，其主要通过调节底物的泛素化水平而发挥重要作用。研究发现MED1可以通过特异性识别并结合到Jab1基因启动子部位促进其转录；而Jab1则能够通过调节MED1的泛素化水平促进其在目标基因启动子部位的循环招募，从而进增强其转录功能。

最后，研究人员通过免疫组化方法分析了MED1和Jab1蛋白在乳腺癌临床样本中的表达。结果显示，MED1和Jab1在 HER2阳性乳腺癌中都高水平表达且具有非常显著的正相关性，而在HER2阴性的乳腺癌样本中则没有观察到这一现象。这与来自上述转基因小鼠乳腺肿瘤中得到的结果完全一致。

综上所述，本文建立了首个与临床更为相关的小鼠乳腺癌模型，并发现了一个与HER2共同扩增的基因MED1，可以与它一起协同作用共同驱动HER2阳性乳腺癌的发生和恶性表型。这一研究和模型的建立为进一步研究HER2阳性乳腺癌的发病机理和筛选更为有效的治疗方法奠定了基础，并为HER2阳性乳腺癌的治疗提供了新的思路和潜在靶点。

值得注意的是，该团队最近使用RNA纳米技术（RNA Nanotechnology）开发出一种针对MED1 高效安全的肿瘤靶向RNA纳米颗粒疗法并已申请专利（5，6）。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.celrep.2021.108822

参考文献