越来越多的证据表明，CD8+T细胞的分化状态与该细胞类群的杀伤功能及其在生理和病理条件下的生存、增殖密切相关[1]。因此，研究CD8+T细胞的分化状态是如何决定并维持的，对于诠释该细胞类群的生理作用及研究新的抗肿瘤和抗感染策略有重大的意义。

CD8+T细胞的命运受到基因调控网络及环境的双重影响[2]。基因调控网络，尤其是转录调控在CD8+T细胞的命运中的作用在过去的十几年里受到了广泛的关注，但是CD8+T细胞如何整合胞内及胞外的环境信号（如营养刺激、细胞代谢），进而调节自身的分化状态还有待进一步研究。

在最新研究中，迟洪波团队采用淋巴细胞性脉络丛脑膜炎病毒 (lymphocytic choriomeningitis virus; LCMV-Armstrong) 导致的急性感染模型，并从超过3000个代谢相关基因中鉴定出能负向调节记忆性CD8+T细胞 (T memory cells，TMEM) 形成的两条关键细胞代谢通路：氨基酸转运 (amino acid transporters) （图1B）和鸟苷二磷酸岩藻糖合成 (GDP-fucose biosynthesis) 及下游通路。由于作者在该研究中靶向了3000多个代谢相关基因，这提供了一个极其丰富的资源去验证和修正已有的关于CD8+T细胞命运决定的模型。

结合单细胞测序及其他免疫组学手段，作者对鸟苷二磷酸岩藻糖合成及下游通路（GDP-fucose biosynthesis，Pofut1，Notch，和Rbpj）如何影响CD8+T细胞分化和命运决定进行了详细阐述。作者发现处在效应期的抗原特异性CD8+T细胞能分为三种亚状态，中间状态（TINT），终末分化状态（TE′）和记忆性前体状态（MP；图1C）。

图1  功能基因组学揭示调节CD8+T细胞命运决定的关键细胞代谢通路。A：体内 CRIPSR/Cas9筛选示意图。B：氨基酸转运体通过促进mTORC1活性负向调节记忆性CD8+T细胞产生。C：阻断TINT到TE′ 细胞的分化提高记忆性CD8+ T细胞的生成及功能。D：Pofut1连接鸟苷二磷酸岩藻糖合成通路及Notch信号通路促进TINT到TE′ 细胞的转化。

作者验证了TINT细胞 是TE′ 细胞的前体细胞，并且该分化过程伴随着胞增殖的下降和细胞合成代谢通路的沉默。同时该分化过程极度依赖于GDP-fucose biosynthesis，Pofut1，Notch，和Rbpj代谢通路。阻断上述通路能导致TINT细胞的累积，扩增，并最终形成有功能的记忆性CD8+T细胞，从而加强体内杀伤和抗肿瘤能力。

该研究对代谢通路在感染过程中如何影响T细胞命运进行了系统研究，同时提出了CD8+T细胞在急性感染过程中新的分化模型，并探讨了重塑T细胞代谢通路从而导致CD8+T细胞停留在中间状态，进而增强记忆性T细胞形成的全新方式（图1D）。

同期Cell也发表了宾夕法尼亚大学John Wherry 课题组的一篇文章（第一作者为陈则宇博士）。在该文中作者也进行了体内的CRISPR/Cas9筛选，并发现Fli1的缺失能显著的增强效应T细胞的累积，而且这种累积并不以损害T细胞的长期生存为代价。两篇文章揭示了同样的主题：重塑CD8+T细胞的命运和多能性，从而提高T细胞介导的细胞免疫。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2021.02.021

参考文献

[1]Kallies A, Zehn D, Utzschneider DT. Precursor exhausted T cells: key to successful immunotherapy? Nature Reviews Immunology, 2020, 20:128-136. doi:10.1038/s41577-019-0223-7.

[2]Huang H, Long L, Zhou P, Chapman NM, Chi H. mTOR signaling at the crossroads of environmental signals and T-cell fate decisions. Immunological Reviews,  2020，doi:10.1111/imr.12845.