调节性T细胞（Treg）是一群特殊的具有免疫抑制功能的T细胞亚群。Treg细胞能够抑制免疫系统，避免其攻击机体自身组织，从而预防自身免疫性疾病（如红斑狼疮和类风湿性关节炎）的发生。但是在肿瘤形成过程中，Treg细胞也能够保护肿瘤组织免受免疫系统的清除, 所以可以促进肿瘤生长。癌症的免疫治疗旨在应用药物触发机体免疫系统来治疗疾病，靶向Treg细胞进行癌症治疗现已成为研究热点。

研究发现，特异性阻断Treg细胞的SREBP通路，能够在不引起自身免疫反应的情况下快速清除小鼠的癌细胞，包括黑色素瘤和结肠腺癌，并且可以降低肿瘤在已荷瘤小鼠体内的生长。令人惊奇的是，此机制不影响肿瘤组织外的Treg细胞的增殖和功能，因此可以限制靶向Treg细胞所带来的免疫相关的毒性(如诱发自身免疫性疾病)。

PD-1是一个免疫检查点靶点，它通过抑制免疫应答来保护肿瘤。单纯的抗PD-1治疗对黑色素瘤效果有限，但是阻断Treg细胞的SREBP通路使小鼠对抗PD-1治疗变得敏感，产生了潜在的抗肿瘤效果。

SREBP蛋白和免疫代谢途径活化肿瘤内调节性T细胞的功能示意图。

深入的机制研究表明SREBP在肿瘤Treg细胞中激活两种脂代谢通路, 包括脂肪酸合成和甲羟戊酸(mevalonate)代谢途径。一方面, 脂肪酸合酶FASN介导的脂肪酸合成通路促进瘤内Treg细胞的功能成熟，从而促进肿瘤生长。

另一方面, 甲羟戊酸代谢介导的蛋白质香叶酰香叶酰化(Geranylgeranylation) 可以增强肿瘤Treg细胞的PD-1基因表达，而阻断PD-1信号或是SREBP通路导致肿瘤Treg细胞内PI3K活化和IFN-γ表达的失调以及免疫抑制功能下降。

该研究描绘了环境特异性的Treg细胞活化的机制，并为发现新的癌症免疫治疗的药物提供了新思路。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-021-03235-6