高迁移率蛋白A1a(HMGA1a)是非组蛋白染色质蛋白家族的成员之一，其广泛存在于真核生物的细胞核之中并参与一系列细胞核生理活动，包括基因转录, DNA复制与修复等。

现有研究表明，几乎所有的人类恶性肿瘤中都出现HMGA1a高表达现象，暗示其在癌症的发生、发展中可能起到重要作用；同时，作为一种固有无序蛋白，HMGA1a带有丰富的翻译后修饰。对这些特定位点翻译后修饰的研究将大大促进我们对HMGA1a功能的理解尤其是HMGA1a在癌症发生过程中的作用，进而为基于该蛋白发展的药物治疗方案奠定基础。

作者通过LC-MS/MS技术，鉴定出在天然状态下，HMGA1a的酸性尾巴会有带有单磷酸化，双磷酸化和三磷酸修饰。鉴于激酶处理很难得到均一修饰的HMGA1a，作者利用课题组发展的丝氨酸/苏氨酸连接法合成了一系列的带有翻译后修饰的HMGA1a蛋白。

通过共沉淀技术，作者发现随着磷酸化水平的提高，HMGA1a与其一个已报到的相互作用蛋白P53的结合逐渐减弱，三磷酸化的HMGA1a几乎失去了与P53相互作用的能力。而HMGA1a的酸性尾巴并不直接参与和P53的相互作用，这提示作者们磷酸化修饰可能会导致HMGA1a的构象改变，进而影响其功能。的确，2D核磁共振和激酶处理实验直接证明了HMGA1a在三磷酸化后由无序状态变成了一种相对紧密的构象。

后续作者通过详细的生化实验发现磷酸化后的酸性尾巴则会通过电荷与HMGA1a “赖氨酸-精氨酸” 簇形成分子内的相互作用进而调控HMGA1a蛋白的整体构象以及与其他蛋白的相互作用，进而影响其下游功能。最后，作者还利用LC-MS/MS鉴定出一系列受HMGA1a磷酸化调控的相互作用蛋白，这也为解释HMGA1a磷酸化调控的信号通路打下了基础。

这项研究通过整合有机化学，生物化学和蛋白质组学等详细解释了发生在HMGA1a酸性尾巴磷酸化修饰的具体功能，为针对HMGA1a相关的肿瘤治疗提供了理论基础，同时也丰富了固有无序蛋白翻译后修饰的调控机制。

李学臣，香港大学化学系教授。实验室长期致力于蛋白质化学合成技术革新、药物化学，糖化学，药物靶点分子机制以及蛋白质翻译后修饰（磷酸化、糖基化等）的研究，并取得多项原创性成果。近期工作发表在 Chem. Rev.，Acc. Chem. Res.，J. Am. Chem. Soc.，Angew. Chem. Int. Ed.，PNAS，Nat. Commun.，J. Med. Chem.，Cell Chem. Biol.，ACS Chem. Biol. 现因发展需要，实验室诚聘多名博士后，欢迎对化学生物学感兴趣的同学加入实验室 （请申请者将资料发送到xuechenl@hku.hk，课题组将对申请材料严格保密）。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.chembiol.2021.01.007