研究人员表示，在受精后，合子基因组会通过去甲基化来建立用于胚发育的空白蓝图。DNA甲基化发生在胞嘧啶的碳5（5mC）上，并被DNA甲基转移酶（Dnmt）催化。Tet（ten-eleven translocation）蛋白促进5mC氧化为羟甲基胞嘧啶（h5mC）。

由Tet介导的其他氧化步骤导致h5mC转化为未修饰的胞嘧啶。Dnmt和Tet都在早期发育过程中动态表达，从而使得在胚胎着床前第3.5天（E3.5）的囊胚时期达到最低的5mC水平。

小鼠初始胚胎干细胞（ESC）来源于着床前的囊胚，并且仅在LIF（Jak–Stat通路的配体）与两种激酶GSK3和MEK抑制剂联合存在的情况下（2iLIF条件）表现出基因组低甲基化。相反，在带有LIF的胎牛血清培养基中培养的ESC显示出更高的DNA甲基化水平。 

这些发现表明，LIF在血清存在的情况下不足以诱导基因组低甲基化。

研究人员发现，LIF–Stat3信号传导通过代谢重编程产生基因组低甲基化。Stat3-/-ESC显示出谷氨酰胺产生的α-酮戊二酸减少，从而导致Dnmt3a和Dnmt3b表达增加以及DNA甲基化。

值得注意的是，通过线粒体中α-酮戊二酸可用性或Stat3激活的调控来动态控制基因组甲基化。α-酮戊二酸通过减少Otx2及其靶Dnmt3a和Dnmt3b的表达将代谢与表观基因组联系起来。即使没有活性LIF–Stat3，Otx2或Dnmt3a和Dnmt3b的基因失活也会导致基因组低甲基化。

Stat3-/-ESC在印迹控制区域显示出甲基化增加和同源转录物表达改变。Stat3-/-胚胎的单细胞分析证实了Otx2、Dnmt3a和Dnmt3b以及印记基因的表达失调。几种癌症表现出Stat3过度激活和异常的DNA甲基化。因此，这些分子模块可能在病理条件下发挥功能。

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https://doi.org/10.1038/s41588-020-00770-2