瘙痒作为一种神经感觉反射，为我们提供了一种祛除外界刺激的保护机制。然而，长期慢性瘙痒（临床工作定义为持续超过六周及以上的瘙痒）却常常代表一种病理状态，多种皮肤病、内脏功能不全等均有慢性瘙痒的表现。那么，是不是一种疾病只可能出现一种瘙痒形式呢？

作为临床研究型皮肤科医生的Brian Kim教授在对特应性皮炎（Atopic Dermatitis）患者的诊疗过程中发现，许多患者不仅被慢性瘙痒困扰，而且具有非常戏剧化的瘙痒加重现象，比如一天之内夜间和早晨的瘙痒的严重程度就有很大不同，其中的原因令人费解。

早在1923年，Coca和Cooke就正式提出：特应性（Atopy）是指对环境中普遍存在的无害物质如花粉、尘螨等具有过敏现象。而产生过敏现象的罪魁祸首则是过敏原特异性IgE。过敏原通过IgE和肥大细胞上的高亲和力IgE受体FcεRI交联后，迅速诱发肥大细胞脱颗粒，释放组胺等经典瘙痒介质。因此肥大细胞也被认为是瘙痒感觉中的经典免疫细胞。

Kim教授作为横跨皮肤病学、免疫学和神经生物学多个研究领域的研究者，敏锐的联想到，特应性皮炎患者瘙痒骤然加重的现象可能和过敏原有着密切关联。以此想法为突破口，Kim团队在对中重度特异性皮炎患者日瘙痒严重程度评分的回顾中发现：近一半患者在两个月的观察期内均有Acute Itch Flare的表现【Figure 1B】，且具有过敏原特异性IgE的患者此现象的发生率更高【Figure 1E】。

Figure 1B

Figure 1E

Kim团队利用动物实验进行了Acute Itch Flare现象的机制研究。为同时模拟特应性皮炎的慢性瘙痒和与过敏原有关的Acute Itch Flare，在经典特应性皮炎小鼠模型基础上，Kim实验室创制了一种新的动物模型。首先利用MC903（一种卡波三醇类似物）涂抹鼠耳，诱发小鼠特应性皮炎样皮疹并模拟慢性瘙痒。这里顺便提一句，Kim实验室也是世界上首次发现IL-4、IL-13可作用于感觉神经元上受体IL-4Rα并介导慢性瘙痒的团队哦（Oetjen et al. Cell. 2017）。

Figure 1F

接着，在MC903的基础上，利用卵清蛋白（Ovalbumin, OVA）经皮致敏的方法诱导小鼠产生OVA特异性IgE【Figure 1F】。接下来的问题就变得简单了，给小鼠皮内局部注射OVA模拟过敏原暴露，观察小鼠的搔抓反应。类似特应性皮炎患者的瘙痒表现，OVA经皮致敏小鼠表现为慢性瘙痒基础上的Acute Itch Flare【Figure 1H】。

Figure 1H

然而，科学研究总是充满戏剧性。接下来的发现令Kim团队大吃一惊：尽管这种Acute Itch Flare模式不出意外的由IgE介导，却令人吃惊的不依赖肥大细胞，反倒是依赖肥大细胞的“兄弟”嗜碱性粒细胞。虽然和肥大细胞有很多类似之处，但正常生理情况下，肥大细胞广泛存在与皮肤、呼吸道等粘膜部位，而嗜碱性粒细胞则存在于血液中，在皮肤中并无浸润。那么嗜碱性粒细胞是如何引起瘙痒感觉的呢？

为探究这一问题，Kim团队首先验证了在特应性皮炎状态下嗜碱性粒细胞通过上调FcεRIα变得可能更容易对过敏原起反应。接着，在华大双光子成像团队Miller实验室的帮助下，Kim团队发现，特应性皮炎状态下皮肤中即有嗜碱性粒细胞浸润，当接触过敏原后，这些嗜碱性粒细胞表现的异常活跃，不仅能快速游动，而且出乎意料的和感觉神经末梢有了密切接触【Figure 6D】。借助化学遗传技术，Kim团队发现化学药物激活嗜碱性粒细胞可直接导致小鼠的瘙痒行为。这些研究结果有力的证实了嗜碱性粒细胞承担“致痒”的新角色。

Figure 6D

接下来，Kim课题组利用离体钙成像、基因比对、在体siRNA干扰等技术不仅证明了过敏原刺激下的嗜碱性粒细胞具有释放白三烯C4（Leukotriene C4, LTC4）的能力，而且LTC4作为比组胺致痒能力还强大的炎症介质，是通过感觉神经元上的受体CysLTR2起作用的。Kim团队进一步鉴定出感觉神经元上的离子通道TRPV1和TRPA1对LTC4瘙痒信号的传导起着互补作用，只有同时阻断二者，才能抑制特应性皮炎中的Acute Itch Flare。

Graphic abstract

综上，Kim团队的工作不仅向我们展示了同一种疾病中瘙痒不同的存在形式和产生机制，也向我们揭示了嗜碱性粒细胞在瘙痒中的新角色【Graphic abstract】。这一发现科学也从神经免疫学层面解释了为何临床工作用抗组胺药治疗特应性皮炎相关性瘙痒常常无效的原因。

论文第一作者王芳是中山大学附属第一医院皮肤科临床研究型医生，于2017年-2020年在Kim实验室博士后工作期间完成此项研究。研究过程得到了华大瘙痒和感觉疾病研究中心Liu Lab和Hu Lab、华大内科学系Miller Lab和Hsieh Lab、美国再生元制药公司（Regeneron Pharmaceuticals）、美国宾夕法尼亚大学医学院（University of Pennsylvania Perelman School of Medicine）Margolis医生、日本理化学研究所横滨综合医学科学中心（Center for Integrative Medical Science, RIKEN Yokohama Institute）Kubo Lab和美国约翰霍普金斯大学医学院（Johns Hopkins University School of Medicine）Dong Lab等多位同事和学者的帮助，在此表示感谢！

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.12.033