全转录组关联研究（Transcriptome-wide association study，TWAS）一直是生物医学领域的研究热点之一。

TWAS旨在整合全基因组关联研究（GWASs）和表达数量性状基因座（eQTL）的关联结果，以期进一步阐明复杂疾病内在分子遗传机制。然而，现有TWAS分析方法（如，PrediXcan，TWAS/Fusion）都是针对单一性状进行分析。本研究团队前期在《自然-通讯》杂志上发表了单一性状TWAS分析的PMR-Egger方法。考虑到很多复杂性状往往具有共同的遗传基础，且对多性状联合分析可以充分利用性状之间的相关性，势必可以提高TWAS的检验效能，故本研究进一步将PMR-Egger方法推广，在国际上率先提出了多性状TWAS分析的moPMR-Egger方法。

moPMR-Egger在孟德尔随机化框架下，将特定基因包含的具有连锁不平衡的cis-SNPs作为工具变量，基于联合似然的理论，同时实现对多个性状因果效应的联合检验，更重要的是moPMR-Egger能够检验和控制cis-SNPs工具变量的水平多效性效应，从而能够最大限度提高检验效能且降低TWAS分析中的假阳性。

moPMR-Egger模型示意图以及在不同情形下moPMR-Egger与单性状TWAS方法的检验效能比较。(A) moPMR-Egger在混杂因素（U，未展示）存在的情况下，以cis-SNPs (z)作为工具变量，来估计基因的表达(x)对多个性状(y1,…,yk)的因果效应。moPMR-Egger依托联合似然框架，可以校正水平多效性(γ1,…,γk)和多性状之间的相关性。(B-G)基于moPMR-Egger（粉色）的多性状联合模型在各种场景下都优于单性状方法，比如PMR-Egger方法（灰色）。对两个性状(y1, y2)的简单示性模拟可以全面概括为以下六种情形：(B)基因影响两个相关性状，其对这两个性状的因果效应与这两个性状的关联方向相反；(C)基因影响两个不相关的性状；(D)基因影响两个相关性状，其对这两个性状的因果效应与这两个性状的关联方向相同；(E)基因影响两个相关性状中的一个；(F)基因影响两个不相关性状中的一个；(G)基因不影响任何性状。B-F中y轴表示检验效能，G中y轴表示I类错误。

基于实际数据的统计模拟证实，moPMR-Egger方法对因果效应的检验具有稳定的一类错误，且比现有TWAS分析方法具有更高的检验效能。同时，moPMR-Egger也能同时实现对水平多效性的检验。进一步将moPMR-Egger方法应用到英国生物样本库（UK Biobank）中五个类别的11个性状进行TWAS分析，结果显示，moPMR-Egger比单变量TWAS方法多发现了约13.15%的关联基因，并借助通路分析清晰揭示了收缩压和舒张压的不同生物调节机制。最后，该研究将moPMR-Egger方法封装成R包，供实践者应用，软件包链接为https://github.com/yuanzhongshang/PMR。

moPMR-Egger的提出丰富了TWAS以及跨组学数据整合的统计分析方法体系，对多性状的遗传机制解释具有重要意义。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41467-020-17668-6 

https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.12.006