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北京时间2020年12月16日凌晨0时,中科院遗传发育所吴青峰研究组在Cell Reports杂志在线发表研究论文。
研究人员首次阐明了中心体通过调控哺乳动物大脑皮层神经干细胞的粘附连接,从而影响神经干细胞的分层,进而调控大脑皮层的神经发生过程。
哺乳动物的神经发育是一个受到精确调控的过程,需要神经前体细胞的正常增殖、分化、迁移和成熟,最后形成整个神经网络。研究大脑神经系统的发育及其调控过程,对于加强神经系统的认知及研究神经系统相关疾病有重要的意义。
放射状胶质细胞作为皮层中产生神经元的前体细胞,它们的行为是高度有序的。中心体是动物细胞的微管组织中心,调控细胞周期的进程。
神经发生早期,位于脑室区放射状胶质细胞的核动态迁移过程与其正确位置进行的有丝分裂密切偶联,但是放射状胶质细胞如何锚定在脑室表面并精确调控核动态迁移过程尚不清楚。
研究人员通过免疫荧光成像发现在胚胎发育早期,中心体蛋白Talpid3定位于母中心粒远端附属物上呈环状分布,且主要锚定在顶端细胞膜表面。
为了探究中心体调控神经发生的生理过程及其分子调控机制,研究人员利用子宫内胚胎电转技术敲降(RNAi)或敲除(CRISPRi)Talpid3后发现神经组细胞出现细胞自主性与非自主性的异位有丝分裂,即神经祖细胞不能正常的锚定在顶端膜表面,并且从基底侧向顶端侧的核动态迁移过程受到阻滞,这种现象称为神经前体细胞分层。
在分子机制方面,研究人员发现Talpid3与中心体亚末端附属蛋白Ninein相互作用,共同参与调控中心体的完整性,并且发现Talpid3对于中心体行使微管组织中心的功能是必需的。有趣的是,研究人员发现Talpid3与Ninein的相互作用对于维持神经祖细胞顶端侧的粘附连接完整性至关重要。
研究人员通过分析Talpid3条件性敲除小鼠,发现Talpid3缺失会导致神经祖细胞过早的从顶端细胞层表面分离而破坏神经祖细胞库的动态平衡,最终导致整个皮层神经元数量减少。
该研究揭示了中心体定位于顶端细胞膜表面通过维持粘附连接的完整性来调控神经前体细胞的核动态迁移及正确分层等行为,为研究皮层发育调控过程提供了新的见解。
中心体蛋白Talpid3的突变与Joubert综合征密切相关,该研究也阐释了Joubert综合征患者出现皮层发育不良的分子机制。另外,研究人员发现Talpid3突变后会引起脑积水及纤毛发育异常等Joubert综合征患者的病理特征。
综上所述,该研究从全新的角度阐明了中心体对于神经系统发育的重要调控作用,为人类皮层发育过程及智力发育异常的研究提供了重要的线索。
相关论文信息:
https://doi.org/10.1016/j.celrep.2020.108495
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