研究人员表示，高级别神经胶质瘤（HGG）是致命的原发性脑部肿瘤，也是儿童和年轻人死亡的主要原因。这些肿瘤经常在编码组蛋白3（H3）变体或表观遗传修饰因子的基因中具有体细胞突变，并具有明显的神经解剖学和年龄特异性。

这些HGG中有30％以上在非经典H3.3变体中带有杂合突变，导致第34位甘氨酸变为精氨酸或缬氨酸（G34R/V）。G34R/V的突变驱动了致命性神经胶质瘤，并显示出精确的区域和时间特异性。

但是，目前对G34R/V肿瘤的研究较少，此外，由于它们独特的组织病理学异质性会导致误诊，其比例还可能被低估了。

研究人员发现，50％的G34R/V肿瘤（n=95）带有激活性PDGFRA突变，这些突变在复发时显示出强大的选择压力。尽管被认为是神经胶质瘤，但G34R/V肿瘤实际上出现在表达GSX2/DLX的中间神经元祖细胞中，而G34R/V突变会损害神经元分化。

起源谱系可通过将PDGFRA与GSX2调控元件连接的染色质环促进PDGFRA共选择，从而促进PDGFRA过表达和突变。在单细胞水平上，G34R/V肿瘤具有双重神经元/星形胶质特性，并且缺乏少突胶质细胞程序，受到GSX2/DLX介导的细胞命运分化的主动抑制。G34R/V可能对于维持肿瘤至关重要，而突变型PDGFRA具有强致癌性。

总的来说，这些研究结果为致命的肿瘤开辟了新的研究途径。G34R/V胶质瘤是神经元恶性肿瘤，其中神经元祖细胞因G34R/V突变而在分化中停滞，而恶性胶质发生通过共同选择PDGFRA信号来促进肿瘤发生。

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DOI: 10.1016/j.cell.2020.11.012