在65岁以上的人群中，阿尔茨海默症是失智症最普遍的形式，是一种渐进性且不可逆的脑部疾病，在美国影响了超过550万人，是第六大死亡原因。早先的遗传学和全基因组关联研究已经确定了与阿尔茨海默症相关的一些遗传突变，但致病突变仍未确认。

阿尔茨海默症在海马脑区中的整体基因同表达网络（a）和其中跟该疾病最相关的两个局部基因同表达网络(b，c)。

为了探讨驱动阿尔茨海默症的发病分子机制，该团队对来自数百名健康人和阿尔茨海默症患者的多个皮质大脑区域的全基因组和信使核糖核酸测序数据集进行了综合网络生物学分析。这项工作揭示了成千上万的分子变化，并建立了在阿尔茨海默症中失调的神经元特异性基因网络模型。

阿尔茨海默症在海马脑区中的局部基因因果网络（a）被在疾病中下调的驱动基因ATP6V1A (b)所调控。

基于该基因网络模型，研究人员预测，一个蛋白质编码基因ATP6V1A在大脑的关键信号传导途径中起着重要作用，其缺陷可能引发阿尔茨海默症。

功能验证确认ATP6V1A缺失导致诱导性人类干细胞分化而成的神经元神经元活性降低（a）和果蝇的神经退化即脑空泡增加 (b)。

研究人员使用两种实验方法评估了这种连锁关系：在诱导性人类干细胞分化而成的神经元中利用CRISPR技术敲低ATP6V1A的基因表达水平，以及在转基因果蝇模型中利用RNAi技术敲低ATP6V1A同源基因的表达水平。在两个模型中，ATP6V1A的低表达恶化了与阿尔茨海默症相关的神经退化。

在导致诱导性人类干细胞分化的NGN2-神经元中，NCH-51可以调高ATP6V1A的蛋白表达水平（a）并改善神经元的活性(b)。

同样重要的是，研究人员预测，一种组蛋白去乙酰基抑制剂NCH-51可以恢复在阿尔茨海默症中失调的基因（包括ATP6V1A）正常功能，并证实NCH-51在两种模型系统中均可以显着改善ATP6V1A缺陷导致的神经退化。

“这个开创性的工作不仅推进了对阿尔茨海默症的机制研究和药物研发，” 张斌教授解释说， “而且该项目所创建的多层次网络生物学架构为系统性地研究其他复杂疾病如帕金森氏症和癌症提供了行之有效的方案。”

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.11.002