三阴性乳腺癌作为乳腺癌的其中一种亚型，约占总体乳腺癌人群的10-20%，其雌激素受体、孕激素受体以及人表皮生长因子受体2表达均为阴性。这类乳腺癌恶性程度高，容易出现内脏转移，复发风险大，预后较差，且既往缺乏有效的专项治疗策略，素有最“毒”乳腺癌之称。

为了使这一亚型患者实现更精准的治疗，复旦大学附属肿瘤医院邵志敏教授团队于2019年绘制出全球最大的三阴性乳腺癌多组学图谱并提出“复旦分型”标准，为寻找到三阴性乳腺癌的靶点指明了新的方向。

“复旦分型”闭环研究改变三阴性乳腺癌临床治疗格局

“前人的研究表明，三阴性乳腺癌可能并不是单一的类型。通过高通量基因芯片和测序技术，对基因和蛋白加强理解，绘制出三阴性乳腺癌的基因图谱，或将有利于发现更多三阴性乳腺癌病人的特异靶点，进而使针对三阴性乳腺癌的精准靶向治疗成为可能，”项目主要研究者邵志敏教授表示，“我们团队根据三阴性乳腺癌不同基因特征提出‘复旦分型’标准，并据此将三阴性乳腺癌分为了4个不同的亚型：免疫调节型、腔面雄激素受体型、基底样免疫抑制型、间质型（Cancer Cell, 2019）。此外，我们还设置了4个在临床上常用的免疫组化标志物（雄激素受体、CD8、FOXC1、DCLK1），把它们作为三阴性乳腺癌亚型的‘标签’（Oncologist, 2020）。临床上只需通过对这4个‘标签’进行检测就可以快速得出分型结果。”

基于临床实用精准的免疫组化检测分型方法，结合复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科正在大力推行的精准医学基因检测，邵志敏教授团队开展了一项名为“FUTURE（未来）”的“伞形”临床研究，针对那些经过多轮治疗后仍然发生进展的“最难治”三阴性乳腺癌，进行分型及基因检测，指导后续相应的精准治疗。FUTURE研究初步结果提示，在“无药可用”的三阴性乳腺癌患者中，通过“复旦分型”的精准分类，为患者“有的放矢”地选用合适的治疗方案（包括靶向、免疫或化疗），突破了过去“山穷水尽”的局面，大大提高了这类难治性三阴性患者的疗效（Cell Research, 2020）。

邵志敏教授表示，复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科对三阴性乳腺癌的系列研究形成了“组学图谱-复旦分型-免疫组化分型-FUTURE试验”的完整闭环。FUTURE临床研究成功证实了“复旦分型”指导的精准治疗策略的有效性。研究团队期望通过这一系列的研究，使三阴性乳腺癌患者的治疗水平得到更大的提高，并期望在更前线治疗中开始相关探索，造福更多乳腺癌患者。

肿瘤代谢提供三阴性乳腺癌精准治疗新角度

在进行FUTURE研究的同时，研究团队结合临床实际案例发现分类为“腔面雄激素受体型”的三阴性乳腺癌比预计中的恶性程度更高，进展也更快，且对抗雄激素受体的治疗不敏感。而分类为“基底样免疫抑制型”和“间质型”的三阴性乳腺癌也有较多患者对目前的治疗策略不敏感。因此，对这部分患者尚需更深入地分析其特征，对“复旦分型”进行进一步的优化，并调整相应治疗方案，以获得长期疗效。

既往研究表明，肿瘤细胞的代谢特征与正常细胞明显不同，需要确保足够的营养和能量来维持肿瘤细胞的快速增殖。目前已有许多不同类型的代谢抑制剂被研发出来针对肿瘤细胞的不同代谢特征进行治疗，但是这些药物的疗效大多数却不尽如人意。其中最大的一个问题便是不同种类的肿瘤，或是同一种肿瘤的不同亚型，其代谢特征存在着明显的差异。考虑到三阴性乳腺癌是一种混合类型的乳腺癌亚型，邵志敏教授团队进一步思考，是否可以从肿瘤代谢的角度来对三阴性乳腺癌进行区分，或将有利于发现更多三阴性乳腺癌病人的特异靶点，进而优化针对三阴性乳腺癌的精准治疗策略。

循着这个思路，研究团队基于前期发表于Cancer Cell杂志中的465例三阴性乳腺癌多组学数据，从代谢通路的角度进行切入，通过大量数据的比对分析，发现三阴性乳腺癌的代谢特征在不同样本中的确存在着较大差异。多种生物信息学算法计算的结果提示，三阴性乳腺癌患者内部存在三种不同代谢通路富集的亚型，分别为脂质合成型、糖酵解型以及混合型。与前期发表的“复旦分型”相对比，研究团队发现脂质合成型三阴性乳腺癌绝大多数由腔面雄激素受体型组成，而糖酵解型三阴性乳腺癌较多由基底样免疫抑制型组成。此外，团队还从先前465例三阴性乳腺癌样本中随机挑选了72例样本进行了非靶向代谢组学的检测，不仅丰富了三阴性乳腺癌多组学数据库的组学维度，同时也验证了三阴性乳腺癌代谢通路分型的准确性。

随后，研究团队还根据三阴性乳腺癌不同代谢通路分型的特异性代谢特征，利用基础实验探索了不同分型对于特定代谢抑制剂的敏感性差异。研究结果表明，相较于其他亚型，脂质合成型三阴性乳腺癌对于脂肪酸合成酶抑制剂相对敏感，而糖酵解型三阴性乳腺癌则对于糖酵解通路抑制剂相对敏感。除此以外，研究团队还发现，在抑制了糖酵解型三阴性乳腺癌的乳酸脱氢酶活性之后，这一类三阴性乳腺癌可以对免疫治疗产生一定的敏感性。

邵志敏教授表示，这项研究成果是国际上首次基于多维组学大数据系统性地对三阴性乳腺癌的代谢特征进行的分析，其优化了研究团队先前提出的“复旦分型”，并从代谢角度揭示了三阴性乳腺癌的新靶点。同时也期望研究中发现的新靶点可以尽快地结合临床试验，更早实现临床转化，让患者尽早获得精准且能明显提升疗效的治疗方案。正如《Cell Metabolism》编辑Rosalind Mott在本论文接收函中的评价，这项研究“无论对于三阴性乳腺癌还是肿瘤代谢研究领域都有重要的意义”。

三阴性乳腺癌个体化治疗持续创新点亮“生命之光”

近期，多个刻有“复旦肿瘤”且代表中国乳腺癌高水平的科创研究成果，已从上海走向了世界。针对三阴性乳腺癌重磅原创科研成果接连重磅推出，既成为复旦大学附属肿瘤医院三阴性乳腺癌科创策源的“高光时刻”，同时也点亮了患者的“生命之光”。

“未来，我们还将进一步完善并深入分析我们建立的三阴性乳腺癌多组学数据库，寻找更精确有效的靶点，进行从基础到临床多方面的研究，拓展‘复旦分型’，为每一位患者进行精确的分子分型并提供相应的治疗策略，以实现真正的个体化治疗，”邵志敏教授表示，复旦肿瘤在三阴性乳腺癌领域还在持续地进行探索，团队不断科研创新的研究成果使得三阴性乳腺癌患者生存期的提升不再是遥远的梦。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.10.012