孤独症谱系障碍（ASD）是一组具有高度临床表型和遗传病因异质性的神经发育障碍疾病。近年来，大规模全外显子组和全基因组测序研究发现了超过100个ASD高风险（高外显率）候选基因。这些基因的发现主要基于极为罕见的变异（包括新发和遗传的变异）。

由于鉴定的患者数目和表型数据的缺乏，绝大多数候选基因的临床显著性不明，基因型与表型的关系也有待确定。明确特定高外显率基因的临床显著性和基因型-表型关系对孤独症谱系障碍的分子分型和精准诊疗尤为重要，同时也非常具有挑战性。

研究人员首先对该团队前期优化的58个孤独症高风险候选基因[1]在已发表的ASD全基因组测序数据中进行重新分析，发现了一个NCKAP1位于剪接位点附近的新发变异，并验证了该变异影响NCKAP1的正常剪接。

通过大规模国际合作，研究人员在全球范围内共发现了21个携带NCKAP1新发或遗传变异的患者。对其中17个携带致病（pathogenic）或可能致病（likely pathogenic）变异的患者进行详细的基因型-表型关联分析发现，孤独症、发育迟缓（语言和运动）以及认知或学习障碍是NCKAP1基因突变导致的最常见临床特征，从临床遗传学的角度定义了一个新的孤独症谱系障碍的分子亚型。

研究人员接下来利用人脑转录组数据，发现NCKAP1在出生前和出生后的神经系统均高表达，提示NCKAP1对早期皮层发育和后期神经功能均具有重要作用。通过对人脑发育早期阶段的单细胞转录组数据分析，发现NCKAP1的表达主要富集在兴奋性神经元，而在抑制性神经元中表达较低。提示NCKAP1对神经发育和功能的影响具有神经细胞类型特异性。

研究人员紧接着利用胚胎电转技术对胚胎期小鼠大脑皮层神经元中Nckap1的表达进行敲低（NCKAP1致病变异多为功能缺失型变异），发现Nckap1缺失可能导致神经元迁移加快。这些结果为进一步理解NCKAP1参与神经发育和孤独症发生的分子机制提供了依据。

该研究的国际合作涉及来自全球8个国家19个地区的31个单位。中南大学为论文第一单位，中南大学医学遗传学研究中心郭辉副研究员和博士生张秋萌为论文第一作者，郭辉副研究员和中南大学湘雅医学院夏昆研究员为论文共同通讯作者。研究受到国家自然科学基金、湖南省高层次人才支持计划、中南大学创新驱动等计划项目的资助。

夏昆课题组和郭辉课题组长期从事孤独症的遗传基础和发病机制研究。通过10余年的积累，建立了中国孤独症临床遗传资源样本库，在Sci Adv、Nat Commun、Mol Psychiatry、AJHG、Genet Med、Nat Genet、Nat Neurosci等杂志发表一系列研究成果。这些结果为理解孤独症特别是中国人群孤独症的遗传结构和孤独症的精准诊疗提供了重要科学依据。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.ajhg.2020.10.002