TRPA1是一个与包括疼痛、瘙痒和哮喘 等疾病有关的离子通道。作为多觉感受受体，TRPA1可以被亲电性共价激动剂如AITC(Allyl isothiocyanate, 芥末的有效成份)和非共价激动剂激活。

共价化合物如AITC修饰TRPA1在细胞内的半胱氨酸，其激活TRPA1的分子机理最近被美国加州大学旧金山分校（UCSF）的程亦凡教授和David Julius教授发现（Nature，2020）。但是，非共价配体如何激活TRPA1, 以及共价和非共价配体是否引起不同的生理反应,还是不得而知。

除了与TRPA1以不同的方式结合外，GNE551 和AITC展示了对TRPA1通道和动物行为显著不同的影响。AITC激活的离子通道快速脱敏，而GNE551激活的通道没有脱敏而且能反复被激活。在动物实验中，AITC注射到大鼠爪中会引短暂的疼觉; 而GNE551注射引起长时间的疼痛反应。此外，AITC引起的痛疼容易被拮抗剂(antagonists)阻断，而GNE551诱导的疼痛对拮抗剂相对不敏感。

在过去的近一百年中，AITC引起的疼痛模型得到了广泛应用。这篇文章表明不同的内源配体可能引起不同的病理分应,能够阻断AITC诱导的疼痛的化合物可能不足以治疗其他激动剂介导的疾病。因此,确定与疾病相关的内生激动剂和建立替代疾病模型至关重要。

该项研究揭示了TRPA1信号通路的偏向性（biased signaling), 即不同的配体作用于同一离子通道而诱导不同的分子、细胞、生理和药理反应。信号通路的偏向性概念曾经对GPCR领域带来了革命性的影响，本文将这个概念推广到离子通道家族。由于15%的药物以离子通道为靶点，研究离子通道信号偏向性对理解疾病机理和药物开发有着重要意义。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.neuron.2020.10.014