非酒精性脂肪肝及其诱发的肝脏胰岛素抵抗是当代社会人类健康的重大威胁。例如在中国和美国，约有1/3的成年人患有非酒精性脂肪肝。肝脏胰岛素抵抗会导致饭后的高血糖和高胰岛素水平。因此，研究非酒精性脂肪肝引起肝脏胰岛素抵抗的机理具有极高的重要性。

非酒精性脂肪肝和肝脏胰岛素抵抗具有高度的相关性，但是将两者联系起来的关键分子和相应的分子机理一直没有被阐明。

在众多与非酒精性脂肪肝相关的脂质分子中，甘油二酯长期被认为是引起肝脏胰岛素抵抗的关键分子，然而其在此过程中的重要性以及具体的分子机理一直存在争议。

在本项研究中，Shulman研究团队发明了全新的液相色谱-质谱/质谱以及肝脏组织亚细胞结构分离的方法来检测三种不同的甘油二酯立体异构体（sn-1,2-，sn-2,3-和sn-1,3-甘油二酯）在不同的关键肝脏组织亚细胞结构（内质网，线粒体，细胞膜，脂质滴和细胞溶质）内的含量。

研究结果发现，当在大鼠的肝脏中短暂抑制代谢甘油二酯的关键蛋白DGAT2时，一种特定的甘油二酯立体异构体 – sn-1,2-甘油二酯会在细胞膜上积累，并引发肝脏胰岛素抵抗。

同样的，在患有非酒精性脂肪肝以及肝脏胰岛素抵抗的人类肝脏样本中，细胞膜的sn-1,2-甘油二酯比没有非酒精性脂肪肝并且肝脏胰岛素敏感的人类肝脏样本中细胞膜的sn-1,2-甘油二酯含量明显增高。

这说明在人类中，细胞膜的sn-1,2-甘油二酯在非酒精性脂肪肝中的积累也可能在引起肝脏胰岛素抵抗中起到非常重要的作用。

接下来，在研究sn-1,2-甘油二酯介导的下游通路时，Shulman研究团队主要关注在PKCε蛋白上。PKCε蛋白可以被sn-1,2-甘油二酯激活并在激活后锚定在细胞膜上，并且其活性在人类和动物的肝脏中都被证明与肝脏胰岛素抵抗具有很高的正相关性。

利用肝脏特异性的反义寡核苷酸的手段，Shulman研究团队发现在大鼠肝脏中短暂抑制PKCε蛋白会有效提高高脂饮食引起的非酒精性脂肪肝中的肝脏胰岛素敏感性，证明PKCε蛋白在非酒精性脂肪肝引起的肝脏胰岛素抵抗中起到必要作用。

与此同时，当使用腺相关病毒携带肝脏特异性的启动子在健康的大鼠肝脏中过量表达持续激活的PKCε蛋白可以直接诱发肝脏胰岛素抵抗，证明肝脏PKCε蛋白的激活本身在没有非酒精性脂肪肝存在的情况下也足以介导肝脏胰岛素抵抗。

本篇论文中，Shulman团队与诺和诺德公司的抗体研发部门进行合作，研发出了检测胰岛素受体T1160位点磷酸化的抗体。此位点之前被证明是被PKCε直接靶向进行磷酸化的位点，并且该位点的磷酸化可以抑制胰岛素受体的激活。

Shulman团队在此项研究中首次在肝脏组织内成功检测了此位点的磷酸化水平，并发现其与PKCε蛋白活性以及肝脏胰岛素抵抗具有高度正相关性。

综合上述研究结果，该项研究提出了如下的通路来解释非酒精性脂肪肝引发肝脏胰岛素抵抗的机理。在非酒精性脂肪肝的情况下，肝脏中积累的细胞膜sn-1,2-甘油二酯激活PKCε蛋白，激活的PKCε蛋白锚定在细胞膜上磷酸化胰岛素受体的T1160位点。该位点被磷酸化后，胰岛素受体的激活被抑制，从而诱发下游胰岛素信号通路的降低，导致肝脏胰岛素抵抗。

该研究为通过改善生活习惯（减少饮食卡路里摄入以及增加运动）以及药物（抑制肝脏脂肪生成以及促进肝脏脂肪代谢）的方式来治疗非酒精性脂肪肝及其引起的肝脏胰岛素抵抗提供了新的理论基础。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2020.08.001